‘ 8( 100) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 31
Рисунок 1. Молекулярные механизмы воздействия витамина D на человека [ 4 ]
ма этого витамина, реализуется через способность большинства клеток и тканей к паракринной секреции кальцитриола за счет активности 25( ОН) D-1αгидролазы [ 14 ].
Скорость образования 1,25( ОН) 2
D зависит от уровня кальция, фосфата, паратиреоидного гормона( ПТГ). ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25( ОН) 2
D, активируя 1-α-гидроксилазу, CYP27В1 в клетках проксимальных канальцев почек. На концентрацию ПТГ, в свою очередь, по механизму обратной связи, влияет как уровень самого метаболита 1,25( ОН) 2
D, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови [ 15 ].
Таким образом, 25( ОН) D является транспортной формой витамина D, а 1,25( ОН) 2
D— его гормональной формой, механизм действия которой аналогичен классическому действию стероидных гормонов. Данные о физиологической роли 24,25( ОН) 2
D противоречивы, известно, что он проявляет некоторые свойства гормона. Считается, что его образование— главный механизм катаболизма и экскреции метаболитов витамина D в организме, т. е. это путь детоксикации избыточного количества витамина [ 16, 17 ].
Исследования последних лет показали, что 1,25( OH) 2
D является стероидным гормоном и его конечные точки приложения непосредственно связаны с генетически детерминированными свойствами рецептора витамина D( VDR) [ 18 ]. Кальцитриол, подобно стероидным гормонам, оказывает свое биологическое действие при связывании со специфическими рецепторами-мишенями. На сегодняшний день доказано, что мишенями активных метаболитов витамина D являются рецепторы витамина D, которые присутствуют почти во всех органах и тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект [ 19 ]. Витамин D рецепторы локализуются в клеточном ядре и способны избирательно связываться с небольшими по размерам липофильными молекулами-лигандами, проникающими через клеточную мембрану с последующей
диффузией в ядро. Образуются димерные молекулы, связывающиеся со специфичным реагирующим элементом ядерной ДНК, за счет чего происходит модуляция транскрипции генов в клетках-мишенях, что вызывает изменение синтеза белковых молекул, осуществляющих в свою очередь реализацию соответствующих физиологических и биохимических реакций [ 14 ]. После связывания витамина D-1,25( OH) 2
Dс рецептором VDR, происходит взаимодействие с активаторами и репрессорами этого рецептора, что ведет к комплексному воздействие на процессы транскрипции генома. Белки генов, транскрипция которых модулируется рецептором VDR, вовлечены в процессы всасывания кальция и фосфора в кишечнике, транспортировку кальция в депо костей, иммуномодуляцию и многие другие физиологические процессы [ 20 ]. Показано, что на уровне транскрипции гена кальцитриол имеет прямой ингибирующий эффект на паращитовидные железы через супрессию мРНК ПТГ. Кальцитриол влияет на секрецию ПТГ также непрямым путем, повышая уровень кальция сыворотки за счет усиленной адсорбции в кишечнике. Рецепторы витамина D кодируются геном VDR. Для гена характерен генетический полиморфизм, т. е. выявление существенных различных аллельных вариантов этого гена в популяции. Различными исследованиями была установлена связь полиморфизма гена VDR с такими заболеваниями как остеопороз, уролитиаз, гиперпаратиреоз, псориаз, туберкулез, опухолевыми заболеваниями, сердечно-сосудистые заболевания и др. [ 21, 22 ].
В тканях-мишенях VDR функционируют как в клеточных ядрах— в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3 % всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [ 22, 23, 24 ]. Снижение уровня кальцитриола ведет к снижению активации VDR, расположенных практически во всех тканях и ор-
педиатрия