30 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
‘ 8( 100) ноябрь 2016 г.
На сегодняшний день известно, что уровень обеспеченности витамином D зависит также от многих других факторов, таких как питание, инсоляция, географическое положение региона проживания, расовая принадлежность, генетические детерминанты, патологические состояния, нарушающие эндогенный синтез витамина D, длительный прием некоторых лекарственных препаратов. Вместе с тем, несмотря на достаточную изученность большинства данных факторов риска и разработку методов коррекции дефицита витамина D, сохраняется низкая обеспеченность среди детского населения в большинстве регионов России [ 2, 3 ]. Свой вклад в развитие дефицита витамина D у детей в нашей стране вносит географическое положение большей ее части в северной широте выше 35 параллели. В силу чего из-за более острого угла падения солнечных лучей и их рассеивания в атмосфере в период с ноября по март отсутствие выработки витамина D в коже становится закономерным [ 3 ].
Недостаток витамина D может быть также результатом низкого поступления с пищей, нарушения всасывания, повышенной потребности, неадекватного применения витамина D или усиления его деградации. Дефицит витамина D может возникнуть даже при приеме препарата витамина D в течение длительного времени в дозе ниже рекомендованного уровня, на фоне ограниченной инсоляции или при нарушении образования активной формы витамина D в почках, а также при нарушении всасывания витамина D из желудочно-кишечного тракта [ 4 ]. Несмотря на возрастающее внимание к внекостным эффектам витамина D, более значимым для детского возраста остается его остеотропное влияние, принимая во внимание высокие темпы роста костной ткани в этот период жизни. Витамин D играет ключевую роль в обеспечении минерального гомеостаза, он необходим для синтеза кальций связывающих белков, обеспечивающих всасывание ионов Са 2 + в кишечнике и реабсорбцию в почках [ 5 ]. В зависимости от ведущей причины формирования дефицита витамина D следует выделять различные варианты дефицитных состояний. Дефицит, обусловленный недостаточностью витамина D 3
― прогормональной формы, из которой образуется активный метаболит 1,25( ОН) 2
D. Этот тип дефицита витамина D связан с недостаточным пребыванием на солнце, постоянным ношением закрывающей тело одежды, нанесением на кожу солнцезащитных средств, с низким поступлением витамина D с пищей, что снижает образование витамина D в коже и ведет к снижению уровня 25( ОН) D в сыворотке крови. Другой вариант развития дефицита витамина D возникает при нарушении образования активных метаболитов витамина в почках, что отмечается при хронической врожденной и приобретенной патологии почек. Возможен также вариант развития дефицита витамина D, характеризующийся снижением его рецепции в тканях. При таком пути развития дефицита продукция 1,25( ОН) 2
D 3 в почках будет нормальной( при этом может отмечаться нормальный уровень витамина D25( ОН) D в сыворотке крови), а проявление дефицита будет обусловлено резистентностью к гормону [ 5 ]. Механизм развития дефицита витамина D в организме важно учитывать при назначении препаратов витамина D и его активных метаболитов для восполнения дефицита.
На сегодняшний день для оценки баланса витамина D в организме изучается возможность определения содержания различных продуктов его метаболизма [ 6, 7 ]. Среди большого числа метаболитов витамина D наиболее изученными и диагностически значимыми являются 25( ОН) D и 1,25( ОН) 2
D. 25( ОН)-D ― основной циркулирующий метаболит витамина D. Его уровень считается надежным и специфичным показателем обеспеченности организма витамином D [ 7 ]. Большая часть метаболитов витамина D циркулирует в крови в связанном состоянии с витамин-D-связывающим белком( VDBР) и лишь 0,02-0,05 % 25( OH) D и 0,2-0,6 % 1,25( OH) 2
D является свободными. Уровень несвязанных с VDBP метаболитов является достаточно стабильным и не снижается даже при заболеваниях печени и низкой продукции витамин D-связывающего белка и поэтому не является достоверным показателем содержания витамина D в организме. В этой связи уровень витамин-D-связывающего белка в сыворотке крови может являться маркером различных физиологических и патологических изменений [ 8 ]. 25( ОН) D образуется в печени на втором этапе метаболизма из холекальциферола и эргокальциферола. Приблизительно 90-95 % 25( ОН) связывается с витамин- D-связывающим белком, который в свою очередь связан с сывороточным альбумином. У человека выделены 3 основных циркулирующих варианта VDBP( Gc1F, С2, и Gc1S), которые отличаются их сродством к 25( OH) D. В зависимости от степени сродства с VDBP выделяют фракции 25( OH) D с разной степенью биодоступности [ 9 ]. Частота их полиморфизма отличается у лиц разных народностей и этносов. Так, вариант Gc1F чаще встречается у лиц с африканской родословной. У черных американцев установлено преобладание высокоаффинного Gc1F фенотипа с высоким сродством, а у гомозигот уровень VDBP составляет лишь половину его концентрации у белых, среди которых, по данным исследований, преобладает вариант Gc1S. Чернокожие с более низким уровнем 25( ОН) D, по сравнению с белыми, не имеют клинических признаков дефицита витамина D, более того у них отмечается более высокая минеральная плотность костной ткани и более низкий риск переломов [ 10, 11 ].
На следующем этапе метаболизма связанный с VDBP 25( OH) D переносится в почки, где комплекс 25( OH) D / VDBP взаимодействует с рецепторами клеток проксимальных канальцев— мегалином и кубилином, которые, в свою очередь, реабсорбируют 25( OH) D из клубочкового фильтрата( рис. 1).
На этом этапе метаболизма 25( OH) D гидроксилируется в почках при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1a-гидроксилазы( CYP27B1) и 24-гидроксилазы до биологически высокоактивного метаболита кальцитриола 1,25( OH) 2
D и 24,25( ОН) 2
D [ 12 ]. По современным представлениям, 1,25( ОН) 2
D— это гормон, по своей активности в 10-100 раз( по разным данным) превышающий активность 25( ОН) D. Показано, что основная доля 1,25( OH) 2
D в организме человека синтезируется в проксимальных канальцах почек, но некоторая часть синтезируется в разных типах клеток, которые экспрессируют CYP27B1 [ 13 ]. Имеется большое количество исследований демонстрирующих, что в эпителиальных и иммунных клетках организма, в костной ткани, в эндотелии сосудов, в паратиреоидных железах, в слизистой оболочке кишечника осуществляется конвертация 25( ОН) D 3 в 1,25( ОН) 2
D 3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1 [ 12, 13 ]. Дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболиз- педиатрия