Glossário
Células progenitoras embrionárias são células derivadas do embrião em estadios iniciais do desenvolvimento embrionário que já começaram um processo de diferenciação, mas ainda mantêm a capacidade de dar origem a vários tipos específicos de células do organismo.
O desenvolvimento do cérebro é um processo altamente coordenado que depende do equilíbrio preciso entre divisão celular, diferenciação e maturação. Durante o desenvolvimento embrionário, as células progenitoras embrionárias neuronais dividem-se para produzir neurónios e glia( células do sistema nervoso essenciais para o suporte e nutrição dos neurónios e para a comunicação neuronal), que mais tarde estabelecem a estrutura em camadas, característica do córtex cerebral. Pequenas perturbações nesta fase podem ter consequências duradouras, afetando a cognição, o comportamento e a função neuronal. A SYNGAP1( proteína 1 ativadora da Ras GTPase sináptica) é uma proteína que tem sido estudada há décadas devido ao seu papel crucial nas sinapses, especialmente na aprendizagem e na memória. É altamente abundante na densidade póssináptica e regula as vias de sinalização que controlam a intensidade e a plasticidade sinápticas. Tanto em humanos como em ratinhos, mutações com perda de função na SYNGAP1 causam sintomas neurológicos graves, incluindo défices cognitivos e epilepsia. Como estes sintomas aparecem no início da vida, os cientistas começaram a questionar se a SYNGAP1 também poderia atuar antes da formação das sinapses, durante a construção inicial do cérebro. Apoiando essa ideia, experiências em modelos não mamíferos e organoides corticais humanos sugeriram que a redução dos níveis de SYNGAP1 altera a proliferação das células progenitoras embrionárias e acelera a maturação neuronal. Essas descobertas levantaram uma questão importante: Desempenhará a SYNGAP1 um papel fundamental na neurogénese cortical em mamíferos vivos, como os ratinhos?
Resultados e discussão
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Para responder a esta pergunta, os autores estudaram ratinhos portadores de uma cópia defeituosa de SYNGAP1( haploinsuficiência) ou sem nenhuma cópia funcional( knockout). Eles concentraram-se no neocórtex durante o desenvolvimento embrionário, analisando tanto a quantidade como o comportamento das células progenitoras. Primeiro, foi examinada a expressão de SYNGAP1 em cérebros de ratinhos em desenvolvimento. Embora fossem detetáveis baixos níveis de mRNA de SYNGAP1 em algumas células progenitoras, a sua expressão era muito mais fraca do que a anteriormente relatada em organoides humanos. Isto já sugeria que SYNGAP1 poderia não desempenhar um papel dominante nesta fase do desenvolvimento nos ratinhos. Em seguida, os investigadores quantificaram os dois principais tipos de células progenitoras embrionárias do neocórtex: células progenitoras apicais( células PAX6-positivas) e células progenitoras intermediárias( células TBR2-positivas)( Fig. 1). Em várias regiões do cérebro e estados de desenvolvimento, o número das células permaneceu inalterado em ratinhos mutantes quando comparado com o grupo controlo. A espessura cortical também estava normal, sugerindo que a estrutura do cérebro se desenvolveu conforme o esperado. A equipa testou então se as células progenitoras embrionárias se dividiam ou saíam do ciclo celular de forma anormal. Os resultados não permitiram encontrar diferenças na proliferação celular ou na saída do ciclo celular entre os ratinhos mutantes e os ratinhos controlo. É importante referir que também analisaram a orientação das divisões das células progenitoras, que determina se as células se autorrenovam ou se diferenciam. Mais uma vez, os ratinhos com mutação de SYNGAP1 mostraram um