Abstract— Spinocerebellar ataxia type 2( SCA2) and spinocerebellar ataxia type 3( SCA3), also known as Machado-Joseph disease( MJD) belong to the group of polyglutamine diseases. These are 9 rare hereditary diseases to which no treatment or cure is available. The mutation on the causative genes of these diseases originates a mutant protein with propensity to aggregate inside neurons. The protein aggregates accumulate in the neurons, preventing their normal function, inducing neuronal stress and, ultimately to finally leading to neuronal death. G3BP1 is an RNA binding protein known to be a cellular stress response modulator. In this study we found that G3BP1 levels are decreased in SCA2 and SCA3 / MJD patients’ samples, and 2) when G3BP1 levels were increased in animal models of disease, there was a reduction in the number of pathological aggregates, and in the neuronal death, compared to control animals. Overall, the results of the study suggests that G3BP1 protein might be a potential therapy for SCA2 and SCA3 / MJD and possibly for other polyglutamine diseases.
Glossário
Mutação alteração na sequência de nucleótidos no código genético.
Proteína ligante de ARN estabelece ligações com o ARN no citoplasma, promovendo a tradução ou a degradação do ARN.
Poliglutaminas sequência de glutaminas consecutivas.
Doença autossómica dominante doença que se manifesta na presença da mutação numa única cópia do gene.
Trinucleótido três nucleótidos.
Aminoácido unidade funcional das proteínas, constituído por um grupo amina e um grupo ácido carboxílico.
Glutamina aminoácido utilizado na síntese proteica e codificado pelo tripleto CAG.
Ataxia perda ou irregularidade da coordenação muscular.
Tradução processo de produção de uma proteína a partir de um ARN.
As doenças de poliglutaminas são um conjunto de nove doenças autossómicas dominantes raras que afetam o sistema nervoso. Estas doenças partilham o facto de serem provocadas pela repetição anormal dos trinucleótidos citosina, adenina e guanina( CAG), que em conjunto codificam para o aminoácido glutamina. Entre estas doenças, este estudo foca-se na ataxia espinocerebelosa tipo 2( SCA2) e na ataxia espinocerebelosa tipo 3( SCA3) também conhecida como doença de Machado- Joseph( do inglês Machado Joseph Disease, MJD). Estas doenças afetam 1-2 pessoas em cada 100,000 habitantes, e até hoje permanecem incuráveis. A SCA2 e a SCA3 / MJD são doenças provocadas por mutações nos genes ATXN2 e ATXN3, respetivamente. Num indivíduo saudável, existe uma repetição normal de trinucleótidos CAG. Contudo, quando o nível de repetições é superior a 33 em SCA2 e a 61 em SCA3 / MJD, é produzida uma proteína anormal que agrega dentro dos neurónios, impedindo o seu normal funcionamento( 1,2). Consequentemente, ocorre morte neuronal, resultando no surgimento de sintomas motores, incluindo ataxia da marcha. As proteínas ligantes de ácido ribonucleico( ARN) têm importantes funções celulares, sendo capazes, por exemplo, de alterar a tradução de proteínas. A ligação destas proteínas às moléculas de ARN, podem estabilizá-las facilitando o processo de tradução, ou podem sinalizá-las para degradação. A proteína ativadora GTPase ligante de proteína, do inglês GTPase-activating protein-binding protein 1( G3BP1), é uma proteína ligante de ARN, e das muitas funções celulares que desempenha, destaca-se o envolvimento na resposta celular a estímulos de stress( 3). Como já foi referido, em SCA2 e SCA3 / MJD existe uma acumulação de proteínas mutantes que induzem stress celular e contribuem para a morte neuronal. Por este motivo, colocou-se a hipótese de que a G3BP1, dado o seu papel na resposta ao stress, poderia estar envolvida nestas doenças e, eventualmente, constituir um alvo terapêutico. Assim, este estudo teve como objetivo aumentar os níveis G3BP1, de forma a avaliar o seu potencial terapêutico em SCA2 e SCA3 / MJD. Inicialmente, foi importante perceber se os níveis da proteína G3BP1 estão alterados no contexto da SCA2 e da SCA3 / MJD. Por isso, analisaram-se amostras de diferentes tecidos de indivíduos saudáveis e de pessoas portadoras destas doenças. Os resultados demonstraram que portadores de SCA2 e SCA3 / MJD têm níveis reduzidos da proteína de G3BP1, comparativamente aos indivíduos saudáveis. Isto sugere que os neurónios de portadores de SCA2 e de SCA3 / MJD podem ter a resposta ao stress celular comprometida. Uma vez que os níveis de G3BP1 estão diminuídos, uma potencial estratégia terapêutica seria restabelecer os níveis desta proteína. Para avaliar se a proteína G3BP1 poderia constituir um alvo terapêutico para a SCA2 e a SCA3 / MJD, utilizaram-se diferentes modelos animais destas doenças.
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