Abstract — Machado – Joseph disease ( MJD ) is a neurodegenerative disorder caused by an abnormal expansion of the trinucleotide repeat citosine-adenine-guanine ( CAG ) in the ATXN3 gene , which causes the disease . Currently there are no available therapies capable of delaying or stopping disease progression . Recently , our group reported that reducing the expression levels of mutant Atx3 lead to a mitigation of the MJD-related phenotype . In this study we investigate a pharmacological inhibitor of translation named cordycepin . We found that cordycepin treatment significantly reduced ( i ) the levels of mutant Atx3 , ( ii ) neuropathological abnormalities , and ( iii ) motor and deficits in MJD preclinical models . We hypothesize that the effect of cordycepin is accompanied by a reduction in the global translation levels and by a significant activation of the autophagy pathway . Overall , this study suggests that cordycepin might constitute an effective and safe therapeutic approach for MJD .
Glossário
Doença neurodegenerativa doença em que ocorre a destruição progressiva e irreversível de neurónios
Nucleótidos são os blocos construtores do ADN
Fenótipo características observáveis de um organismo , como a morfologia , o desenvolvimento ou o comportamento
A doença de Machado-Joseph ( DMJ ), é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante de caráter hereditário . Esta pertence a um grupo de doenças , denominadas doenças de poliglutaminas ( polyQ ), em que a repetição consecutiva de três nucleótidos , citosina-adenina-guanina ( CAG ), na região codificante de genes específicos conduz ao aparecimento da doença 1 ( Fig . 1 ). No caso da DMJ , a mutação ocorre no gene ATXN3 levando à tradução da proteína ataxina-3 ( Atx3 ) mutada . Numa situação normal a Atx3 contém 10 a 51 glutaminas ( Fig . 1A ), enquanto que numa situação patológica pode apresentar entre 55 a 84 glutaminas 2 ( Fig . 1B ). A expansão de polyQ na proteína Atx3 induz a formação de agregados proteicos no interior das células neuronais , levando à neurodegenerescência de certas regiões cerebrais . O fenótipo severo desta neuropatologia revela sintomas como ataxia progressiva ( perda de coordenação física ), disfagia ( dificuldade na deglutição ), disartria ( dificuldade na articulação das palavras ), rigidez muscular , entre outros 3 .
Dado que a DMJ é uma doença incurável , existe uma necessidade urgente de desenvolver estratégias terapêuticas que possam ser facilmente transportadas para a clínica . A cordicepina é um composto bioativo , originalmente derivado do fungo Cordyceps , que se mostrou interferir na síntese de DNA e na consequente redução dos níveis de tradução proteica .
Figura 1 . Mecanismo da doença DMJ . ( A ) Em condições normais o gene ATXN3 , contendo
menos de 51 repetições CAG , é traduzido numa proteína normal , que
exerce a sua função normal , dando origem a um indivíduo saudável .
( B ) Em condições patológicas , quando as repetições CAG excedem as 55 no gene ATXN3 , é traduzida uma proteína expandida mutante , com elevada tendência para agregar , dando origem a um indivíduo com patologia DMJ .
12