is comorbiditeit uitgesloten, dat betekent dat deelnemers geen andere aandoeningen mogen hebben naast de aandoening waarvoor het onderzochte middel is bedoeld. In de meeste studies worden personen met bestaande nier-, lever- of hartafwijkingen uitgesloten van deelname vanwege het risico op complicaties. Ook comedicatie wordt vaak uitgesloten: indien een potentiële deelnemer naast het onderzochte middel ook andere medicatie gebruikt, wordt deze gestopt, of de patiënt mag niet ingesloten worden in de studie. In een fraai onderzoek heeft de Amerikaanse psychiater Mark Zimmerman aangetoond wat deze strenge in- en exclusiecriteria betekenen voor de klinische praktijk. 6 Hij bekeek een groep van 314 patiënten die allemaal waren opgenomen om behandeld te worden voor ernstige depressie. Al deze patiënten kwamen volgens de richtlijnen in aanmerking voor behandeling met antidepressiva. Vervolgens paste hij de bij rct’ s meest gebruikte in- en exclusiecriteria toe op deze patiënten, en vond dat het grootste deel van de patiënten te jong of te oud was, zwanger was, nierproblemen had, alcohol- of drugsgebruik vertoonde, enzovoort. Slechts 14 % van de patiënten zou geselecteerd kunnen worden voor deelname aan een rct. De overige 86 % van de patiënten had echter wel behandeling nodig, en Zimmerman stelde dat het merendeel van zijn patiënten behandeld werd met geneesmiddelen die niet in een vergelijkbare groep waren onderzocht. Ook in andere patiëntengroepen is aangetoond dat er een grote discrepantie is tussen de karakteristieken van deelnemers aan rct’ s en patiënten in de dagelijkse praktijk. Altijd blijkt dat gebruikers van geneesmiddelen in de klinische praktijk meer gecompliceerd zijn dan deelnemers aan rct’ s, en dat zal zeer waarschijnlijk invloed hebben op de werkzaamheid en veiligheid van de middelen in de praktijk. Dat zal ook voor een deel verklaren waarom de effecten van geneesmiddelen in de praktijk soms anders zijn dan gevonden in rct’ s.
Welke vragen zijn er na registratie van een geneesmiddel? Bij toelating op de markt van een geneesmiddel is voldoende aangetoond dat een middel werkzaam is in vergelijking met een placebo en / of met een bekende stof waarvan de werking vaststaat. Daarnaast moet uit het preregistratieonderzoek bij dieren en bij mensen gebleken zijn dat het middel geen( ernstige) bijwerkingen vertoont. Hiervoor hebben we echter gezien dat het preregistratieonderzoek te klein en te kort is, en niet representatief voor de‘ echte patiënten’ uit de dagelijkse praktijk om hier voldoende uitspraak over te doen. Er is dan ook nog een lijst aan vragen die gesteld kunnen worden nadat een geneesmiddel op de markt is gekomen.
Wat is het effect op harde eindpunten?
In klinisch geneesmiddelenonderzoek worden vaak afgeleide of intermediaire eindpunten gemeten, zoals de score na zes of twaalf weken op een depressieschaal bij onderzoek naar de effecten van een antidepressivum. In de praktijk bent u – en ook uw patiënt – misschien meer geïnteresseerd in preventie van suïcide of in voorkomen van terugval op langere termijn.
Wat zijn de minder frequente bijwerkingen? rct’ s zijn te klein om een bijwerking die niet heel frequent optreedt te zien, laat staan om aan te tonen dat die daadwerkelijk geassocieerd is met het geneesmiddel. Een onverwachte bijwerking zoals agranulocytose bij clozapine komt te weinig voor( zo’ n 32 op de 100.000 personen gedurende 18 weken van gebruik) om aan te kunnen tonen in een rct van redelijk formaat, laat staan als u ook nog geïnteresseerd bent in risicofactoren die ermee samenhangen. rct’ s zijn alleen geschikt om veelvoorkomende en verwachte bijwerkingen te meten.
Wat zijn de langetermijn( neven) effecten?
Eerder is al gewezen op de korte duur van de gemiddelde rct, terwijl vooral in de psychiatrie mensen vaak langdurig worden behandeld. Behandelingen met bijvoorbeeld antipsychotica, stemmingsstabilisatoren of adhd-middelen( attention-deficit hyperactivity disorder) duren vaak jaren. Blijft de werkzaamheid van de middelen gelijk over zo’ n lange periode van gebruik? Zou de dosis moeten worden aangepast? Zijn er bijwerkingen die pas na langdurig gebruik zichtbaar worden? Dit zijn allemaal vragen die niet met een rct beantwoord kunnen worden, omdat het praktisch en economisch niet haalbaar is om mensen zo lang te volgen.
Wat is de meerwaarde ten opzichte van andere geneesmiddelen?
Om rct’ s met elkaar te kunnen vergelijken, wordt vaak voor een standaard vergelijkingsmiddel gekozen. Het grootste deel van de onderzoeken met antipsychotica gebruikt haloperidol als vergelijkingsmiddel. Dit heeft echter als gevolg dat antipsychotica onderling alleen indirect, via de haloperidolgroep, zijn te vergelijken. Om een keuze
Psyfar | juni 2013 | nummer 2 61