Methodologie serie aflevering 7
maar het was nog steeds slechts 2338 personen. 3 Ook de duur van het onderzoek was slechts gering. In hetzelfde overzicht bleek dat van de 84 geneesmiddelen bedoeld voor chronisch gebruik, minder dan de helft ten minste zes maanden bij meer dan duizend mensen was onderzocht. Deze relatief kleine aantallen zijn te verklaren door een aantal oorzaken. Voor de hand liggen natuurlijk de economische redenen. Het doen van klinisch onderzoek is duur, en de prijs ervan hangt voor een groot deel samen met het aantal deelnemers. Daarnaast zal een farmaceutisch bedrijf dat een geneesmiddel op de markt wil brengen dat zo snel mogelijk willen doen, omdat dan langer van de patentbescherming kan worden geprofiteerd. Overigens zijn patiënten natuurlijk ook gebaat bij een snelle beschikbaarheid van nieuwe werkzame geneesmiddelen. Klinisch geneesmiddelenonderzoek is opgezet om werkzaamheid van een geneesmiddel aan te tonen, en dat is mogelijk met relatief kleine aantallen wanneer het contrast met een vergelijkingsmiddel groot genoeg is. De grote efficiëntie van de rct als studieopzet, zorgt ervoor dat met relatief kleine aantallen deelnemers werkzaamheid is te bewijzen met voldoende statistische zekerheid. Zeldzamere effecten, zoals bijwerkingen, zullen dan ook niet aangetoond kunnen worden in een rct, zoals is te zien in tabel 1. De grootte van een studie wordt bepaald door een aantal factoren: 1 de toegestane statistische fout, waarvan is afgesproken die op 5 % te stellen, of anders gezegd: we streven naar een betrouwbaarheid van 95 %; 2 hoe vaak de uitkomst voorkomt in de geneesmiddelgroep, en 3 wat het verschil is met de frequentie van de uitkomst in de vergelijkingsgroep, vaak uitgedrukt als relatief risico. In tabel 1 is te zien dat een studie groter moet zijn als een bijwerking meer zeldzaam is, en als het risico op een bijwerking slechts gering verhoogd is in de geneesmiddelgroep. Maar zelfs bij een bijwerking die bij één op de 1000 patiënten optreedt en die een sterk verhoogd relatief risico van 10 heeft, is een studie met meer dan 2100 deelnemers nodig om dit aan te tonen. rct’ s zijn dus niet geschikt om zeldzame bijwerkingen aan te tonen, en vaak ook te kortdurend om effecten op de langere termijn waar te nemen.
Bijzondere deelnemers Het is vaak lastig om voldoende deelnemers te krijgen voor een rct. Patiënten moeten bereid zijn mee te doen, en daarnaast voldoen aan de in- en exclusiecriteria die door de onderzoekers zijn opgesteld. Veel klinisch onderzoek wordt gedaan in niet-westerse landen, zoals verwachte frequentie van de bijwerking relatief risico 1:5000 1:1000 2,0 117.697 23.511 2,5 61.025 12.187 3,0 39.228 7.832 5,0 14.707 2.934 7,5 7.888 1.572 10 5.323 1.059
Tabel 1 Berekening van de grootte van een studie om een bijwerking met een frequentie van 1:5000 of 1:1000 aan te tonen bij een standaard significantieniveau van 95 % en een power van 80 %. De berekende aantallen zijn de grootte van één arm van het onderzoek. 3
bijvoorbeeld India of Zuid-Amerika, omdat daar gemakkelijker patiënten zijn te vinden die willen deelnemen aan dergelijk onderzoek. Voor sommige mensen is deelname aan een klinisch onderzoek in dergelijke landen de enige manier om toegang tot goede gezondheidszorg te krijgen. Dit zorgt er wel voor dat er een discrepantie is tussen de populatie waarin het middel is onderzocht, en de populatie voor wie een middel beschikbaar is na toelating op de markt. Een nieuw geneesmiddel zal over het algemeen juist eerst in de rijkere landen op de markt komen, daar is immers geld te verdienen. Een tweede reden voor selectie van deelnemers aan rct’ s is van medisch-ethische aard. Kinderen nemen weinig deel aan geneesmiddelenonderzoek, zelfs niet aan onderzoek voor middelen die( mede) voor kinderen bedoeld zijn. 4 Onderzoek bij kinderen is aan strengere eisen onderhevig, waardoor het lastiger, duurder en soms zelfs onmogelijk is om onderzoek te doen. Bij zwangere vrouwen wordt om begrijpelijke ethische en praktische redenen weinig tot geen onderzoek gedaan naar de effecten van geneesmiddelen in rct’ s, maar dat geldt bijvoorbeeld ook voor mensen met een verstandelijke beperking. 5 Ook ouderen zijn ondervertegenwoordigd in klinisch geneesmiddelenonderzoek, terwijl dat in de praktijk juist de groep is die de meeste geneesmiddelen gebruikt. Andere selectiecriteria voor deelnemers van rct’ s zijn erop gericht een homogene groep te verkrijgen en het risico op complicaties te verkleinen. In de meeste studies
60
Psyfar | juni 2013 | nummer 2