Bijwerkingen en interacties
gelbepalingen geeft in zulke gevallen meer informatie dan genotyperingen, zeker voor clozapine. Een voorbeeld hierbij is de toepassing van fluvoxamine, een belangrijke inhibitor van cyp1a2. In de praktijk dient men bedacht te zijn op combinatie van dit middel met clozapine of olanzapine: doseringsverlaging van het antipsychoticum dient overwogen te worden bij het starten van de combinatie om toxiciteit van het antipsychoticum ten gevolge van verminderd metabolisme te voorkomen. Bij staken van de inhibitor geldt het omgekeerde en kan het behandeleffect afnemen. Voor clozapine kunnen spiegelbepalingen in dergelijke gevallen bijdragen aan het monitoren van de behandeling. In mindere mate geldt dit voor olanzapine, omdat daarbij de relatie tussen de spiegel en de respons minder duidelijk is. Een ander voorbeeld is de beïnvloeding van medicamenteuze behandeling met clozapine door roken. Sigarettenrook stimuleert de aanmaak van cyp1a2- enzymen, vermoedelijk door polycyclische aromatische koolwaterstofverbindingen in de rook. Hierdoor neemt de metabole capaciteit toe en is de benodigde dosering van substraten van cyp1a2, waaronder clozapine, bij mensen die roken gemiddeld hoger dan bij niet-rokers. 12 De casusbeschrijvingen van clozapine-intoxicaties bij patiënten die clozapine gebruiken en vanwege klinische opname gedwongen werden het roken tijdelijk op te geven, zonder dat spiegels werden gecontroleerd en eventueel de dosering werd verlaagd, zijn klinische voorbeelden van de invloed die roken heeft. Het effect van roken op bloedspiegels en dosering van clozapine is niet voor alle rokende patiënten gelijk. Andere exogene factoren maar ook genetische variatie spelen daarbij een rol. Het verschil tussen rokers en niet-rokers is echter veel groter dan de verschillen binnen een groep( rokers dan wel niet-rokers). Kennis over rookgedrag en beleid ten aanzien van spiegelbepalingen om de invloed hiervan te monitoren is daarom klinisch relevanter dan genotypering. 13
Beschouwing Met de uitbreiding van kennis op het gebied van farmacogenetica is het mogelijk dat genotyperingen in toenemende mate gebruikt zullen worden in de dagelijkse praktijk. Voorwaarde hierbij is dat er duidelijke handvatten komen voor de interpretatie van genotyperingen en vertaling hiervan naar( doserings) adviezen. Dergelijke adviezen zijn beschikbaar voor een groot aantal geneesmiddelen die in de psychiatrie worden gebruikt en die door cyp2d6 worden gemetaboliseerd.
Voor cyp1a2, voornamelijk van belang bij het metabolisme van clozapine en olanzapine, zijn in de literatuur polymorfismen beschreven met een effect op spiegels en / of( bij) werking van deze middelen. Het aantal onderzoeken hiernaar is echter beperkt en resultaten zijn niet eenduidig. De op dit moment onderzochte mutaties maken het niet mogelijk een populatie te verdelen in fenotypes die corresponderen met‘ traag’ of‘ snel’ metabolisme, resulterend in een doseeradvies. Dit staat tot nu toe het toepassen van cyp1a2-genotypering in de dagelijkse praktijk in de weg. Richtlijnen met concrete adviezen met betrekking tot interpretatie van de uitslag van genotyperingen en in het bijzonder de vertaling hiervan naar de praktijk zijn voor cyp1a2 niet haalbaar. Bloedspiegels bieden meer informatie, juist vanwege het feit dat hierbij ook de invloed van geneesmiddelen en roken worden meegenomen. Meer informatie uit onderzoek is nodig om doelmatige toepassing van genotypering van cyp1a2 in de dagelijkse praktijk te kunnen verantwoorden.
Literatuur
1 Mulder H. CYP2D6-genotypering in de dagelijkse psychiatrische praktijk: vooren nadelen. Psyfar 2008; 3( 3): 18-22.
2 Wijnen PA, Op den Buijsch RA, Drent M, et al. Review article: The prevalence and clinical relevance of cytochrome P450 polymorphisms. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26 Suppl 2:211-9.
5 Zhou SF, Yang LP, Zhou ZW, Liu YH, Chan E. Insights into the substrate specificity, inhibitors, regulation, and polymorphisms and the clinical impact of human cytochrome P450 1A2. AAPS J. 2009; 11( 3): 481-94.
6 Laika B, Leucht S, Heres S, Schneider H, Steimer W. Pharmacogenetics and olanzapine treatment: cyp1a2 * 1F and serotonergic polymorphisms influence therapeutic outcome. Pharmacogenomics J. 2010; 10( 1): 20-9.
11 Ghotbi R, Mannheimer B, Aklillu E, et al. Carriers of the UGT1A4 142T > G gene variant are predisposed to reduced olanzapine exposure – an impact similar to male gender or smoking in schizophrenic patients. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66( 5): 465-474.
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www. psyfar. nl.
Relevante artikelen in het Psyfardossier Mulder H, Heins M. Antipsychotica gaan in rook op. Psyfar 2006; 1( 1): 41-2. Moleman, P. Cytochroom P450-enzymen. Psyfar 2007; 2( 1): 17-9. Mulder H. CYP2D6-genotypering in de dagelijkse psychiatrische praktijk: voor- en nadelen. Psyfar 2008; 3( 3): 18-21. Brink MJ ten, Swen JJ. Van gen naar geneesmiddel. Psyfar 2012; 7( 3): 32-7.
58
Psyfar | juni 2013 | nummer 2