een‘ major’ metabole route. Veranderingen in de activiteit van het cyp1a2-enzym zullen voor deze geneesmiddelen dan ook consequenties hebben voor de afbraakcapaciteit. Hetzelfde geldt voor coffeïne, dat bijna volledig door cyp1a2 wordt afgebroken. De eliminatie van geneesmiddelen die door cyp1a2 worden afgebroken vertoont grote interindividuele variatie. Deze variatie vindt zijn oorsprong zowel in exogene factoren als voeding, rookgedrag en comedicatie als in genetische factoren. De bijdrage van deze beide( exogene en genetische) factoren aan de totale interindividuele variatie ligt naar schatting in dezelfde orde van grootte. 3 Het voorspellen van de afbraakcapaciteit middels genotypering zou dus een waardevol instrument kunnen zijn om de kans op respons van cyp1a2-substraten te vergroten.
Genetische variatie in cyp1a2 Voor cyp1a2 zijn tot op heden veertig polymorfismen( genetische variaties die bij meer dan 1 % van een populatie voorkomen) beschreven. 4 Voor het grootste deel is onbekend of, en zo ja welk effect deze variaties hebben op de functionaliteit van cyp1a2. Voor een aantal polymorfismen is hier wel onderzoek naar gedaan, namelijk voor de polymorfismen * 1C, * 1F en * 1K en in mindere mate voor * 1D. De veronderstelde fenotypische eigenschappen van deze polymorfismen zijn weergegeven in tabel 2. Het * 1F-allel komt met een hoge frequentie van circa 70 % voor in de Kaukasische populatie. 4 Door deze hoge allelfrequentie is de prevalentie van het homozygote genotype * 1F /* 1F( individuen met twee keer een * 1F-allel) in de Kaukasische populatie eveneens hoog, circa 45 %. 5 Normaal wordt het meest voorkomende allel aangemerkt als‘ normaal’ of wildtype. Maar ondanks het feit dat het * 1F-allel meer voorkomt in de populatie dan het wildtypeallel, is het * 1F-allel aangemerkt als variant-allel, omdat het een later ontdekte variant van het cyp1a2-gen is. Vanwege het veel voorkomen van deze mutatie heeft veel onderzoek plaatsgevonden naar het cyp1a2 * 1F-polymorfisme. Voor clozapine en olanzapine is in enkele onderzoeken een grotere enzymactiviteit beschreven bij dragers van het * 1F-allel ten opzichte van individuen die dit allel niet hebben, een effect dat nog eens versterkt zou kunnen worden door roken. 6, 7 De daling van plasmaspiegels ligt in de orde van grootte van circa 50 % voor clozapine 8 en van circa 20 % voor olanzapine. 6 Echter, er zijn eveneens studies bekend waarin de toegenomen enzymactiviteit bij dragers van het * 1F-allel uitsluitend wordt waargenomen bij rokende patiënten, duidend op een effect op de induceerbaarheid
poly morfisme allelfrequentie * effect 6, 8 6
* 1C |
0,9-4 % |
verminderde enzymactiviteit, |
|
|
vermoedelijk gekoppeld met |
verlaagde induceerbaarheid
* 1D 4,8-24 % toegenomen induceerbaarheid * 1F 67-71 % toegenomen induceerbaarheid * 1K 0,3-0,5 % verminderde enzymactiviteit **
Tabel 2 Polymorfismen van cyp1a2, voorkomen en consequenties voor enzymactiviteit. * Frequentie gebaseerd op Kaukasische etniciteit. ** Alleen onderzocht bij Ethiopiërs.
van het enzym. 9 Daarnaast zijn de resultaten niet eenduidig en zijn er ook studies beschreven waarin geen effect wordt waargenomen van het cyp1a2 * 1F-polymorfisme op clozapine- of olanzapineconcentraties.
10, 11
Voor de cyp1a2 * 1C- en-* 1D- en-* 1K-polymorfismen zijn verhogingen van de clozapinespiegels gevonden. 8 Deze resultaten dienen echter ook voorzichtig geïnterpreteerd te worden. Zo zijn er voor het cyp1a2 * 1C-polymorfisme effecten gevonden bij rokende Japanse patiënten, maar die konden niet gerepliceerd worden bij Koreanen en Zweden. 9 Samenvattend, er worden in de literatuur aanwijzingen gevonden voor klinische effecten van genetische varianten van cyp1a2 op geneesmiddelen waarvoor cyp1a2 het belangrijkste metabole enzym is. Het bewijs beperkt zich echter tot een klein aantal onderzoeken en niet al deze onderzoeken laten eenduidige resultaten zien.
Genotypering van cyp1a2 versus exogene factoren Clozapine en olanzapine, middelen met een smalle therapeutische breedte, worden in belangrijke mate gemetaboliseerd door cyp1a2. Hoewel sommige polymorfismen( vooral * 1F) effecten hebben laten zien op de activiteit van cyp1a2, al dan niet bij rokers, verklaren de polymorfismen die we nu kennen niet eenduidig de interindividuele verschillen in enzymactiviteit die we in de dagelijkse praktijk tegenkomen. De impact van het genotype op het fenotype is daarom nog niet goed vast te stellen. Andere factoren dan genetische, bijvoorbeeld het gebruik van inhibitoren en inductoren, lijken een betere voorspeller voor de uiteindelijke cyp1a2-activiteit. Fenotypering op basis van spie
Psyfar | juni 2013 | nummer 2 57