Bijwerkingen en interacties
kan worden geanalyseerd met behulp van genotypering. Op dit moment wordt in de dagelijkse praktijk vooral genotypering uitgevoerd van metaboliserende enzymen en is genotypering van het gen voor cytochroom P450-2D6( cyp2d6) waarschijnlijk de bekendste toepassing. 1
Het lijkt verleidelijk genotypering te implementeren in de dagelijkse praktijk. Voordat over wordt gegaan tot genotypering dient echter zorgvuldig te worden afgewogen of toepassing in de praktijk is gerechtvaardigd. Of genotypering bijdraagt aan het voorspellen van de respons op psychofarmaca hangt samen met een aantal zaken.
• Het bepaalde genotype moet voldoende voorspellend vermogen hebben om het fenotype( bijvoorbeeld de afbraakcapaciteit in het geval van het cyp2d6 genotype) te voorspellen.
• De invloed van exogene factoren( voeding, comedicatie, leeftijd, geslacht) op het fenotype moet niet te groot zijn,
• Er moeten voldoende klinische studies beschikbaar zijn om de klinische praktijk te ondersteunen bij het maken van een keuze voor farmacotherapie op basis van het genotype, liefst samengevat in( evidence-based) richtlijnen.
Bovenstaande voorwaarden zijn bij een aantal psychofarmaca in voldoende mate ingevuld voor het rechtvaardigen van cyp2d6-genotypering bij patiënten die onbevredigend reageren op psychofarmaca die primair door cyp2d6 worden afgebroken. Voor het genotyperen van andere cypenzymen zijn deze voorwaarden veelal niet in voldoende mate ingevuld. Zo wordt de activiteit van het cyp3a4- enzym bijna volledig bepaald door exogene factoren, zoals voeding en het gebruik van bepaalde geneesmiddelen. 2 Genetische variatie lijkt in dit geval een ondergeschikte rol te spelen, al is een definitieve uitspraak nog niet mogelijk omdat er nog veel onderzoek gaande is naar de associatie tussen genetische variatie in het gen voor cyp3a4 en het metabolisme van verschillende geneesmiddelen. Behalve naar cyp3a4 wordt er onderzoek uitgevoerd naar de toepassing van cyp1a2-genotypering bij het voorspellen van de respons van cyp1a2-substraten. In dit artikel wordt beschreven of het zinvol is deze cyp1a2-genotypering toe te passen in de dagelijkse psychiatrische praktijk.
cyp1a2 in de psychiatrie Het metabolisme van geneesmiddelen verloopt doorgaans niet uitsluitend via één specifiek cyp-enzym. Vaak zijn meerdere cyp-enzymen betrokken bij de afbraak van een geneesmiddel. Wel kan er onderscheid worden gemaakt in de relevantie van de verschillende enzymen bij de afbraak van een specifiek geneesmiddel. Er wordt in de literatuur gesproken over‘ major’( belangrijke) en‘ minor’( minder belangrijke) metabole routes van het geneesmiddel. Een geneesmiddel wordt primair door de‘ major’ metabole route afgebroken. Hierbij zijn vaak een of twee enzymen betrokken. Daarnaast vindt een klein deel van het metabolisme plaats via andere enzymen, de‘ minor’ metabole route. Veranderingen in de afbraakcapaciteit van een enzym, bijvoorbeeld ten gevolge van interacties of genetische variatie, hebben daarmee in de praktijk vooral consequenties op het moment dat dit enzym de‘ major’ metabole route vormt. cyp1a2 is betrokken bij het metabolisme van verschillende psychofarmaca, waarbij de bijdrage van cyp1a2 aan het totale metabolisme per middel verschilt. Een overzicht van substraten, inclusief inhibitoren en inductoren, van cyp1a2 is opgenomen in tabel 1. 2 Voor clozapine, duloxetine en olanzapine en in mindere mate voor imipramine is cyp1a2
substraten
amitriptyline 5-10 % clomipramine 5-10 % clozapine 40-55 % duloxetine 30-40 % fluvoxamine 5-10 % haloperidol 5-10 % imipramine 10-20 % olanzapine 30-40 % coffeïne inductoren sigarettenrook barbituraten carbamazepine fenytoïne rifampicine aandeel van cyp1a2 in totale metabolisme
volledig inhibitoren fluvoxamine ciprofloxacine orale anticonceptiva
Tabel 1 Substraten( psychofarmaca) en de meest relevante inductoren en inhibitoren van cyp1a2. 2
56
Psyfar | juni 2013 | nummer 2