Synaptische plasticiteit en dendritische spines Synaptogenese gaat gewoonlijk samen met een verdikte morfologie en een toename van het aantal dendritische spines. 8 Neuronen zijn opgebouwd uit een cellichaam, een enkel axon en meerdere dendrieten. Deze dendrieten vertonen onder de elektronenmicroscoop kleine uitstulpingen die dendritische spines worden genoemd. Dendritische spines zijn de functionele postsynaptische locaties. Dichtheid en vorm kunnen sterk variëren en zijn gecorreleerd met de stabiliteit van het contact tussen twee neuronen. 8, 9 Een paddenstoelvorm is een indicator voor hoge synaptische stabiliteit en dus een stabiele neurotransmissie. Volgens de hypothese van Duman zijn‘ layer 5’ piramidale neuronen in de pfc( en mogelijk ook in de acc en de hippocampus) bij patiënten met mdd synaptisch gedestabiliseerd. 22 Chronic unpredictable stress( cus; wordt gebruikt in diermodellen voor mdd) veroorzaakt bijvoorbeeld ook een verminderde bdnf-afgifte en gaat gepaard met kleinere spines en een kleiner aantal spines. 20, 23 Een lage dosis ketamine lijkt de kracht en stabiliteit van corticale synapsen te versterken. Dit komt overeen met eerdere observaties dat ampareceptorstimulatie tot synaptische stabilisatie leidt.
Conclusies Het snelle en spectaculaire effect van ketamine op een depressie plaatst, samen met een nieuw werkingsmechanisme ten opzichte van de huidige antidepressiva, de farmacologie en pathologie van depressie in een nieuw daglicht. Het gegeven dat in diermodellen het snelle gedragseffect samengaat met een even snelle toename in de sterkte van en het aantal synaptische verbindingen suggereert een verband met het werkingsmechanisme van ketamine. Het in dit artikel uitgewerkte model is ontstaan vanuit een synthese van voornamelijk preklinisch onderzoek naar de effecten van ketamine op de synaptische plasticiteit en de acute klinische verbetering van therapieresistente patiënten met mdd. De meeste facetten van dit model zijn vooralsnog speculatief en dienen bevestigd te worden in humaan vervolgonderzoek. Daarnaast is niet duidelijk welke hersencircuits voornamelijk betrokken zijn bij het antidepressieve effect van ketamine. 24 Het klinisch en preklinisch onderzoek naar het antidepressieve effect van ketamine is kortgeleden sterk uitgebreid en de komende jaren kunnen we meer relevante details over de nieuw ontdekte werking van dit oude geneesmiddel verwachten.
Cellulaire effecten van lage dosis ketamine Hoe leidt nmda-receptorblokkade tot verhoogde synaptische plasticiteit en toename van het aantal dendritische spines? De eerste stap in het proces is de blokkade van de nmdareceptor op remmende gaba-neuronen, waardoor de glutamaatafgifte door axonale boutons wordt verhoogd. 12-16 Door het antagoneren van de nmda-receptoren op de postsynaptische spines worden de eveneens aanwezige ampa-receptoren relatief meer gestimuleerd. Dit leidt tot een intracellulaire cascade die de lokale afgifte van bdnf stimuleert( zie figuur 1). 27 Dit proces verloopt snel en was in dierexperimenteel onderzoek binnen 30 minuten na ketaminetoediening aantoonbaar. 17 Bij patiënten die gunstig reageerden op ketamine werden verhoogde bdnf-spiegels gevonden. 18 bdnf is een groeifactor in het centrale zenuwstelsel en staat centraal in het antidepressieve effect van ketamine. bdnf heeft effecten op de vorm en stabiliteit van de spine. In dierexperimenteel onderzoek neemt na twee uur het aantal ampa-receptoren op het synapsoppervlak toe. 19 Onder de elektronenmicroscoop werden 24 uur na ketaminetoediening eveneens een toename van het aantal dendritische spines en een grotere en andere vorm(‘ mushroom shape’) waargenomen. 20
Literatuur
2 Zarate CA Jr, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006:63( 8): 856-64.
3 Murrough JW, et al. Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biol Psychiatry, 2012. [ Epub ahead of print ]
4 Berman RM, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000; 47( 4): 351-4.
8 Holtmaat A, Svoboda K. Experience-dependent structural synaptic plasticity in the mammalian brain. Nat Rev Neurosci 2009; 10( 9): 647-58.
22 Duman RS, Aghajanian GK. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science 2012; 338( 6103): 68-72.
Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www. psyfar. nl.
Relevante artikelen in het Psyfardossier Garcia Barnet JM. De nmda-receptor bij ocs. Psyfar 2010; 5( 2): 26-30.
Psyfar | juni 2013 | nummer 2 43