biedt mogelijk aangrijpingspunten voor toekomstige medicamenten. Genoeg reden om het werkingsmechanisme nader onder de loep te nemen.
De eerste gecontroleerde studie met een lage dosis ketamine werd uitgevoerd door de groep van Berman in samenwerking met de Yale School of Medicine in 2000. 4 Van acht patiënten met mdd( major depressive disorder) vertoonden er vier( 50 %) een afname van meer dan 50 % op de hdrsscore( Hamilton Depression Rating Scale). In een rct( randomised controlled trial) door de groep van Carlos Zarate in de Verenigde Staten werden zeventien patiënten met een therapieresistente depressie behandeld met een 40 minuten durend eenmalig infuus met 0,5 mg / kg ketamine. 2 Twaalf patiënten( 71 %) hadden een afname van meer dan 50 % op de hdrs-score( gemiddelde baseline hdrs-score was 25); van hen vertoonden vijf patiënten nauwelijks nog symptomen van een depressie( hdrs < 7). Bij vijf patiënten was sprake van een afname van 17-39 % op de hdrs-score. 2 Het effect van een enkele dosis ketamine op de stemming trad op binnen enkele uren, en hield één week aan. In een ander onderzoek bij tien patiënten met hoge suïcidaliteit daalde de score op de ssi( Scale for Suicide Ideation) van gemiddeld 8,7 na 80 minuten tot onder de 2. 5 De werkzaamheid van ketamine bij ect-resistente( elektroconvulsieve therapie) depressieve patiënten is minder groot( effect size, d = 0,5) dan bij ect-naïeve depressieve patiënten( d = 1,00). 6 Ketamine bleek ook effectief bij een bipolaire depressie: 79 % van de patiënten met een bipolaire depressie vertoonden een significante respons na ketaminetoediening, gedefinieerd als een daling van minstens 50 % ten opzichte van de baseline madrs-score( Montgomery Asberg Depression Rating Scale; d = 0,89; ci = 0,61-1,16). 7 Na het stoppen van het ketamineinfuus houdt het antidepressieve effect nog enige tijd aan. Murrough et al. rapporteerden dat de helft van de patiënten die gunstig reageerden op een serie ketamine-infusies terugviel binnen gemiddeld 18 dagen( range 4 tot > 83 dagen). 3 In alle onderzoeken werd ketamine als 40 minuten durend eenmalig infuus( 0,5 mg / kg) toegediend. In 2012 is het onderzoek naar het antidepressieve effect van ketamine in een stroomversnelling geraakt. Clinicaltrials. gov is de grootste internationale database van clinical trials met registraties uit meer dan 170 landen. Een query op deze site met de trefwoorden‘ ketamine and depression’ geeft aan dat er( stand januari 2013) 58 studies gaande zijn die het effect van ketamine bij depressie onderzoeken.
Werkingsmechanisme van ketamine Ketamine is een nmda-receptorantagonist( N-methyl- D-asparaginezuur). De nmda-receptor is onderdeel van het glutamaatsysteem. 26 Het glutamaatsysteem heeft een diffuse lokalisatie in het centrale zenuwstelsel, maar prominente locaties zijn de prefrontale cortex, de acc( anterieure cingulaire cortex) en de hippocampus. Glutamaat bindt aan een aantal receptoren, waarvan de nmdareceptor en de ampa-receptor( alpha-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazolepropionic acid) voor ketamine relevant zijn. Uit een combinatie van post-mortemanalyses bij patiënten met mdd en preklinisch onderzoek blijkt dat de synaptische plasticiteit centraal staat in het werkingsmechanisme van een lage dosis( 0,5 mg / kg) ketamine. Synaptische plasticiteit behelst zowel de versterking of verzwakking van bestaande synapsen, als de vorming of eliminatie van synapsen. 8 Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt dat ketamine bestaande synapsen versterkt, en nieuwe synaptische connecties helpt vormen en stabiliseren. De vorming van nieuwe synapsen gaat in de regel gepaard met een toename van het aantal‘ dendritic spines’. Spines zijn uitlopers van dendrieten van piramidale cellen en het postsynaptische deel van een synaps – de plek op het dendriet waar het axon aangrijpt. 8, 9 Een lage dosis ketamine resulteert in een snelle toename van het aantal dendritische spines in‘ layer 5’( laag V) piramidale cellen in de prefrontale cortex( pfc; figuur 1). 10 Hoe kan het dat een lage dosis ketamine uiteindelijk leidt tot synaptogenese van glutamaterge neuronen? De volgende sequentie van processen wordt in dit artikel beschreven: 1 ketamine versterkt de glutamaterge transmissie naar piramidale neuronen; 2 ampa-receptorstimulatie als gevolg van nmda-blokkade leidt tot afgifte van bdnf( brain-derived neurotrophic factor);
3 bdnf leidt tot versterking van de synaptische stabiliteit via vermeerdering en morfologische verandering van de‘ spines’.
Ketamine Ketamine is een non-competitieve nmda-receptorantagonist. Het is geen‘ competitor’ voor glutamaat, doordat het niet bindt aan de bindingsplaats van glutamaat zelf. Glutamaat zorgt voor instroom van calcium en ketamine blokkeert op een andere locatie het ionkanaal, waardoor de instroom van calcium en de verdere intracellulaire cas
Psyfar | juni 2013 | nummer 2 41