BÖLÜM 2: Kanser Biyolojisi
güsünün devam etmesi için gereklidir ve işlevleri bunlara
özgü inhibitörler (CDI) tarafından kontrol edilir. Ancak
oluşan DNA hasarının onarılabilmesi için bu hasarın örneğin, UV nedeniyle mi, yoksa başka bir mutajen etkisiyle mi oluştuğunun onarım sistemi tarafından ayırt edilmesi gerekir. Hasarın saptanması ve onarılması için hücrenin
zamana ihtiyacı vardır ve bu nedenle hücre döngüsü durdurulur. Ancak hasarın saptanması ve onarılması için hücreye zaman tanımak her zaman yeterli olmaz ve bazı durumlarda hasar onarılamaz. Bu durumda kanser oluşmaması için hücrenin uygulayacağı en iyi taktik kendini yok
etmektir. Bu nedenle, p53’ün ikinci kritik görevi apoptozu etkinleştirmektir. Apoptoz hücrenin denetimli bir şekilde kendini öldürmesidir. p53’ün hedef genleri arasında
yer alan BAX, PUMA ve NOVA genleri hücrenin apoptoza
yönelmesini sağlar. Sitokrom C’nin solunum zinciri proteinlerinden olan BAX, PUMA ve NOVA proteinleri, mitokondri dış zarında geçirgenliği değiştirerek hücre ölüm
programının devreye girmesini sağlar. Bu nedenle, mutasyonların birikimi yüzünden bir öncü-tümör hücresine dönüşebilecek olan hücrelerin p53 aracılığıyla ortadan kaldırılması kanserden korunmada vücudun geliştirdiği en etkin yollardan biridir [10,50,51].
Denetlediği kritik işlevler nedeni ile p53 proteini “genomun gardiyanı” olarak adlandırılır. Ancak p53 aynı zamanda kansere neden olan tüm genler arasında en fazla mutasyon görülen gendir. İnsan kanserlerinin % 70’inden fazlasında p53’ün işlevini etkileyen mutasyonlar bulunduğu bilinmektedir. İnsan kanserlerinde en sık delesyona uğrayan 17. kromozom üzerinde bulunan p53 geninde bu güne kadar binlerce mutasyon tanımlanmıştır. p53
mutasyonlarına akciğer kanserlerinin tüm alt tiplerinde oldukça sık rastlanır. Bu mutasyonlar kalıtsal olmayıp somatik niteliktedir. Genellikle onkogenlerde etkinleşmeye neden olan mutasyonlarla birlikte görülen p53 mutasyonlarına meme kanserinde % 60, astrositomlarda % 40 oranında
rastlanır. DNA’ya bağlanmış olan p53’ün yapısını aydınlatmak üzere yapılmış olan X-ışını kristalografi çalışmaları p53’ün üzerinde mutasyonların yoğunlaştığı belirli bölgeler bulunduğunu, proteinin DNA ile doğrudan etkileşiminde görev alan ve bir yazılım faktörü olarak işlev göstermesinde önem taşıyan kritik amino asitlerde mutasyon
oranının daha yüksek olduğunu göstermektedir. Örneğin,
bu noktalardan bir tanesi sigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonların (örneğin, benzo[a]piren) hedefi olan belirli konumlardaki guanin nükleotidleridir [10,13,14].
Rb1
Hücre bölünmesi sıkı bir şekilde denetlenen bir dizi aşama
ile gerçekleşir. Bir hücrenin iki yavru hücre oluşturmadan
önce geçirdiği en önemli aşama DNA’nın eşlenmesi aşamasıdır. Hücre döngüsünü kontrol eden Rb1 proteini bu aşamanın gerçekleşmesinde büyük önem taşır. Rb1 proteini
15
ancak hücre yeterli ve gerekli büyüklüğe ulaştığı takdirde
ve hücreye bölünme sinyalleri ulaştığı zaman DNA’nın eşlenmesine izin verir [52]. Rb1 bu işlemi gerçekleştirirken
belirli bir grup genin yazılımını düzenler ve E2F ailesini
oluşturan bir grup konvansiyonel yazılım faktörü ile birleşerek işlev gösterir. Rb1’in E2F’ye bağlanarak oluşturduğu kompleks bir grup genin yazılımının engellenmesine yol
açar. Bu genlerin yazılımı ancak Rb1 üzerinde bağlı olan
E2F’yi serbest bıraktığı zaman gerçekleşebilir. Söz konusu
genlerin büyük bir kısmı DNA’nın eşlenmesi ve hücre döngüsünün devam etmesi için gerekli olan proteinleri kodlayan genlerdir [32]. Rb1’in kaybı E2F’nin yazılım üzerindeki
kontrolünü ortadan kaldırdığından kansere doğru önemli
bir adım oluşturur. DNA’nın kusurlu biçimde eşlenmesine
yol açan bu durum hücre içinde mutasyonların birikmesiyle sonuçlanır. Rb1, hücre döngüsünün ilerlemesini kontrol
eden siklin-bağımlı kinazların hedefi olan bir moleküldür.
Normal şartlar altında siklin-bağımlı kinazlar RB1’in fosforillenmesini sağlayarak hücresel dengenin yazılımın baskılanmasından yazılımın etkinleşmesi yönüne dönmesini
sağlar. Çünkü fosforillenmiş Rb1’in E2F’ye ilginliği kalmamıştır ve serbest kalan E2F hedef genlerin yazılımını başlatır [53].
Sonuç olarak, bir hücrenin DNA’sının eşlenip eşlenmeyeceğine ve hücrenin döngüsünü sürdürerek bölünüp bölünmeyeceğine Rb1 karar verir. DNA’dan RNA yapılmasını sağlayan enzimler (RNA polimerazlar) de Rb1-E2F
kompleksi tarafından kontrol edilir. RNA polimerazlar yaşayan bir hücrede bulunan tüm bileşenlerin yapılmasını
sağlayan moleküllerdir. Bu enzimlerin sentezi Rb1 tarafından kontrol edildiğinden hücrenin hangi durumda bulunacağına ve hangi yolda ilerleyeceğ