14
KISIM I: KANSER SORUNU
bcr geni tarafından kodlanan hibrit bir füzyon proteini çıkar. Abl geninin ürünü normal durumda hücre çoğalmasını uyaran bir protein kinazdır. Bcr ile birleştiğinde regülatör bölgelerini yitiren protein aşırı aktif bir duruma dönüşerek hücrelerin sürekli çoğalmasına neden olur. t(9;22)
translokasyonuna ALL hastalarının yaklaşık % 10-20’sinde de rastlanır.
Kromozom translokasyonlarının tipik bir başka örneği de Burkitt Lenfomasında görülür [8]. Bu hastalarda 8.
kromozomun bir bölgesi hastaların % 80 inde 14. kromozomda yer alan immunglobulin ağır zincir (IgH) lokusuna, geri kalan % 20 sinde ise 2. kromozomdaki к veya 22.
kromozomdaki λ hafif zincir lokuslarına taşınır. Bu translokasyon sonucunda 8. kromozomun taşınan parçası üzerinde yer alan myc geninin yazılımı yeni yerleştiği bölgedeki immunglobin geni ile birlikte yüksek hızda gerçekleşir
ve hücrede aşırı miktarda oluşan myc proteini hücre çoğalmasını uyararak kansere neden olur.
Lösemilerde translokasyonlar çok sık görülen olaylardır ve bu translokasyonları belirleyen moleküler testler
hastalığın tanısı açısından önem taşır. Örneğin, akut promiyelositer lösemide t(15;17) translokasyonu (PML-RARα
gen füzyonu) görülür. PML proteini hücre çoğalmasını ve
sağkalımı düzenleyen bir yazılım faktörüdür ve tümör baskılayıcı olarak işlev görür. Tümör baskılayıcı etkisi kısmen
p53 ve Rb1 ile olan etkileşiminden kaynaklanır. Translokasyon sonucu oluşan hibrit PML-RARA füzyon proteini
özellikle PML proteinin tümör baskılama işlevinin ortadan
kalkmasına neden olur.
Lösemilerde sık görülen diğer translokasyonlar akut
miyelositer lösemilerde t(8;21) (AML1-ETO gen füzyonu)
ile inv 16 (CBFB-MYH11 gen füzyonu), akut lenfositer lösemide ise t(4;11) (MLL-AF4 gen füzyonu), t(1;19) (E2APBX1 gen füzyonu) ve t(12;21) (TEL-AML1 gen füzyonu)
gibi değişikliklerdir [46].
bı (LOH) olarak adlandırılan durum ile kendini gösterir.
LOH, normal (ya da yaban tipi) kromozomun ya bir kısmının ya da tamamının kaybolmasıdır. Tümör baskılayıcı
genlerde LOH olayının mutasyonlardan daha sık gerçekleştiği düşünülmektedir [10].
Tümör baskılayıcı proteinler hücre içerisinde çok çeşitli işlevler gösterir. APC, MEN1, p53, Rb1 ve WT1 gibi tümör baskılayıcılar DNA’nın yazılımını kontrol etmekte görev alırken BRCA1 ve BRCA2 gibi tümör baskılayıcı genler
de öncelikle DNA onarımında işlev görür. Genetik değişikliklere uğradıklarında normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşmesine neden olan p53 ve Rb1 genleri tümör
baskılayıcı genlerin en iyi bilinen örnekleridir. Her iki gen
de hücre döngüsünü düzenleyen kilit genlerden olup “hücre döngüsünün bekçisi” olarak adlandırılırlar. Bu gruptaki genler, belirli bir doku tipinde hücrelerin yenilenmesini kontrol ederek hücre sayısının sabit kalmasını sağlarlar.
Bu genlerde bir mutasyon olduğu ve gen işlevini yerine getiremediği zaman hücre bölünmesi durdurulamadığı için
ölen hücrelerden çok daha fazla sayıda yeni hücre oluşmaya başlar ve bunun sonucunda da hücre sayısındaki artış
kanser hücrelerinin çoğalmasına neden olur [48].
Tümör baskılayıcı genlerde nükleotid değişimi olmadan işlev kaybına neden olabilen bir başka mekanizma da
epigenetik değişikliklerdir. Kanserde en yaygın görülen
epigenetik düzenlenme ilgili genin aşırı metillenme ile susturulmasıdır. Tümör baskılayıcı genlerin promotör bölgelerinin yakınında bulunan sitozin bazlarına kimyasal olarak metil grubunun eklenmesi genin yazılımının engellenmesine neden olur. Epigenetik mekanizmanın kolon,
meme, akciğer, özafagus, mesane ve over kanserlerinde tümör baskılayıcı genlerin susturulmasında rol oynadığı bilinmektedir [49]. Bu yaygın etkilerinden dolayı epigenetik
mekanizmaların genlerin etkinliğinin ortadan kalkmasında mutasyonlar kadar önemli olduğu düşünülmektedir.
TÜMÖR BASKILAYICI GENLER
p53 (TP53)
Tümör baskılayıcı genler, hücre çoğalmasını uyaran proteinlerin etkisini engelleyen proteinleri kodlayarak hücre
büyümesini ve çoğalmasını negatif yönde düzenlerler. Bu
nedenle, tümör hücrelerinde tümör baskılayıcı proteinleri kodlayan genlerde proteinde işlev kaybına neden olan
mutasyonlar görülür. Normal hücrelerde tümör baskılayıcı genler hücre çoğalmasını baskılayarak onkogenlerin etkisini engeller [47]. Ancak tümör baskılayıcı genler çekinik etki gösteren genlerdir. Bu nedenle, genin etkisinin ortadan kalkması için ya genin her iki allelinin de mutasyona
uğraması, ya da allellerden birinin mutasyonuna ek olarak
diğer allelin de başka bir genetik olay sonucu (örneğin, delesyona uğrayarak) kaybolması veya etkisini yitirmesi gerekir. Diğer bir deyişle, tümör oluşabilmesi için tümör baskılayıcı proteini kodlayan genin her iki allelinin de ya mutasyona uğraması ya da kaybolması gerekmektedir. Tümör
fenotipinin ortaya çıkması genellikle heterozigotluk kay-
Tümör baskılayıcı