BÖLÜM 2: Kanser Biyolojisi
tamamlanmadan bir sonraki aşamaya geçilmesi önlenmiş
olur. Kontrol noktaları S evresine giriş, mitoza giriş (G2/M
kontrol noktası) ve mitozdan çıkış aşamalarında yer alır. S
evresine girişte yer alan kontrol noktası hasarlı DNA’nın
eşlenmesini önler. G2/M kontrol noktası ise hücre içindeki hasarlı ya da eşlenmemiş DNA veya eşlenmemiş sentrozom olup olmadığını denetler. M evresindeki kontrol noktası ise kromozomların hepsi mitotik iğ ipliklerine tutunmamış ise kromozom segregasyonunu önler [33].
Hücre döngüsü sırasında gerçekleşen tüm bu işlemler
çok sıkı bir denetim altındadır. Bu sıkı denetim siklin proteinleri tarafından sağlanır. Siklinler hem kendi etkilerini
göstermek, hem de onları etkinleştirmek için siklin bağımlı kinazlar (CDK) ile birlikte işlev gösterirler. Siklinler ve
CDK’lar hücre döngüsünün belirli noktalarında döngünün
ilerlemesini denetleyen proteinlerdir. Hücrenin çoğalması, sessiz kalması veya post-mitotik evreye girmesi hücrenin mikroçevresinde bulunan faktörlerin bileşimine bağlıdır [33].
Kanser hücreleri genellikle G0 evresine girme yetilerini kaybetmiştir. Bunun nedeni de antiproliferatif sinyalleri yöneterek hücre döngüsünü kontrol eden Rb1 proteinlerinin düzeyidir. Rb1 geninde bir mutasyon olduğu zaman
hücrede işlevsel Rb1 proteini bulunmayabilir. Hipofosforillenmiş durumdaki Rb1 proteini hücrenin G1’den S evresine geçebilmesi için gerekli olan genlerin ifade edilmesini kontrol eden yazılım faktörü E2F’ye bağlanarak hücre
çoğalmasını durdurur. Transforme edici büyüme faktörü
β (TGF- β) ise c-myc proteinini baskılayarak ya da siklinCDK kompleksinin oluşumunu engelleyerek Rb1’in fosforillenmesini önler. Rb1 fosforillendiği zaman yazılım faktörü E2F’yi bağlayamaz. Böylece E2F serbest kalarak etkinleşebilir. Yazılım faktörünün etkinleşmesi sonucunda
DNA’nın eşlenmesi için gerekli olan proteinler yapılır ve
hücrenin G1’den S evresine geçmesinin yolu açılır [34].
Bu genler arasında hücre çoğalmasında en önemli yer
tutan genlerden biri Myc genidir. Çünkü RTK’ları etkinleştiren büyüme faktörlerinin birçoğu myc proteininin sentezlenmesini sağlar.
MYC Geni
Myc ailesinde en iyi tanımlanmış olan c-myc dışında
B-myc, L-myc, N-myc ve S-myc proteinleri de bulunmakla birlikte bunlardan sadece c-myc, N-myc ve L-myc’in
hücreyi transforme etme potansiyeli olduğu belirlenmiştir. Hücre çeşitli mitojenik sinyaller ile uyarıldığı zaman erken yanıt oluşmasını sağlayan c-myc, L-myc ve N-myc genleri çoğalma, büyüme, apoptoz ve terminal farklılaşmada
işlev gösterir [35,36]. Memeli hücrelerinin çoğalması için
gerekli olan MYC protein miktarının tümör hücrelerinde normal hücreye kıyasla arttığı görülmüştür. İnsan kanserlerinde normal MYC düzeyinin artmasını ve üzerindeki düzenlenmenin ortadan kalkmasını sağlayan çeşitli mekanizmalar görülür. Bunlardan bir tanesi meme ve akciğer
13
kanserlerinin % 30’unda görülen MYC amplifikasyonudur
[37,38]. Genin amplifikasyonu aşırı ifade edilmesine, yani
fazla miktarda myc proteini yapılmasına neden olur. Normal hücrede MYC molekülü sayısı 1000 ya da daha az iken
bazı kolon kanseri hücrelerinde bu sayının 100.000’in üstünde olduğu görülmüştür. Ancak bunun gen amplifikasyonundan değil, genin aşırı ifade edilmesinden kaynaklandığı anlaşılmıştır. Genin aşırı ifade edilmesine neden olan
olaylardan bir tanesi de yazılımı kontrol eden düzenleme
mekanizmasının ortadan kalkmasıdır. Burkitt lenfoması gibi lenfoid kanserlerde B-hücrelerinde 8. kromozomda
bulunan c-myc proto-onkogeni, translokasyon sonucu 2.,
4. veya 22. kromozomlarda yer alan immünglobin genlerinin yanına taşınarak bu genler ile aynı oranda, etkin şekilde ifade edilmeye başlar [39,40].
Hücre döngüsünün düzenlenmesinde yer alan siklinler,
siklin-bağımlı kinazlar (CDK) ve siklin-bağımlı kinaz inhibitörleri (CDI) c-myc proteininin denetimi altında düzenlenen genlerdir. Bu nedenle c-myc geni kontrolden çıkarak aşırı ifade edilmeye başladığı zaman hücre döngüsünde
görev yapan bu genlerin denetlenmesi bozulur ve hücreyi
kansere yönelten değişiklikler başlamış olur [41,42].
Hangi mekanizma ile olursa olsun, Burkitt lenfoması,
akciğer ve meme kanseri gibi birçok kanserde c-myc sentezinin arttığı görülmektedir. Bunun dışında nöroblastoma ve retinoblastomada N-myc amplifikasyonu görülürken L-myc artışına özellikle küçük hücre-dışı akciğer kanserinde rastlanmaktadır [43-44].
Onkogenler ve Kromozom Translokasyonları
Kanserde gen üzerinde gerçekleşen moleküler değişimler
dışında kromozomal değişimlere de sık rastlanır. Kanser
hücrelerinde genom kararsız olduğundan bütün bir kromozomun veya kromozomun belli bir parçasının kaybı ya
da kazancı görülebildiği gibi kromozomal yeniden düzenlenmeler de gerçekleşebilir. Kromozomal translokasyonlar
yapısal bozukluklardır ve bu tür değişikliklere kemik iliği
hücrelerinde daha sık rastlanır. Lösemi ve lenfomalar tipik
translokasyonların görüldüğü hematolojik kanserlerdir.
Karşılıklı translokasyonlarda aynı kromozomun iki bölgesi ya da farklı ik