BÖLÜM 2: Kanser Biyolojisi
rek hücrenin çoğalmasında artışa neden olur. Fibroblastların büyümesini uyaran FGF (Fibroblast Büyüme Faktörü) ise doku hasarına bağlı olarak salgılanan ve yara iyileşmesini sağlamak üzere doku çoğalmasını uyaran bir diğer
onkogenik büyüme faktörüdür. Birçok hücrede hücre çoğalmasını arttırıp apoptozu azaltan IGF-1 (İnsülin Benzeri
Büyüme Faktörü 1) genindeki mutasyonların IGF-1 proteininin aşırı sentezi ve prostat kanseri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [16]. Büyüme faktörleri grubunun bir diğer üyesi olan VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) de
meme kanseri gibi bazı kanserlerde tümör oluşumu ile gelişiminden sorumlu tutulmaktadır [17].
Büyüme Faktörü Reseptörleri
Onkogenlerin kodladığı proteinlerin bir diğer grubunu
mutasyona uğradıkları zaman büyüme faktörü yokluğunda
bile hücreye çoğalma sinyalleri iletebilen büyüme faktörü
reseptörleri oluşturur. Büyüme faktörü reseptörlerinin büyük çoğunluğu kendi yapılarında bulunan tirozin aminoasidine inorganik fosfat bağlayabilen Reseptör Tirozin Kinazlardır (RTK). Bu reseptörlerin tirozin kinaz etkinliğindeki artış mitozu uyaran tepkimelere ve sonucunda da hücrenin klonal çoğalmasına yol açar [8]. Reseptörün kontrolsüz etkinleşmesi ya gendeki bir mutasyon sonucunda tirozin kinaz etkinliğinin artmasından ya da gende, reseptörün büyüme faktörüne bağlanan, hücre dışındaki bölümünü kodlayan bölgenin delesyonundan kaynaklanır. RTK’lar
sinyali hücre içerisine RAS sinyal yolağı aracılığı ile iletirler. İlk tanımlanan RTK; EGF’ne özgü olan EGFR’dır (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü). 1250 amino asitlik bir
polipeptid zinciri olan EGFR normal hücreler için gerekli olan çoğalma, sağkalım, farklılaşma, adhezyon ve migrasyon gibi yaşamsal öneme sahip işlevlerin yerine getirilmesinde yer alır. Omurgalılarda EGFR ailesinin (aynı zamanda erbB ailesi olarak da tanınır) EGFR/ErbB-1, HER2/
ErbB-2/neu2, HER3/ErbB-3 ve HER4/ErbB-4 olmak üzere
dört üyesi bulunmaktadır [18].
EGFR molekülünün hücre için yaşamsal bir önemi vardır. Çünkü EGFR’nin etkinleşmesi kendisinden sonra yer
alan karmaşık sinyal olaylarının başlamasına neden olan
ilk aşamadır. EGFR’nin fosforillenmesi SH2 (Src-benzeşim)
alanı bulunan adaptör moleküllerin ve aralarında SHP-2,
GRB2, PI3K (Fosfotidil inositol 3-kinaz), Akt, Fosfolipaz
C-γ (PLC- γ) ve STAT ailelerinin üyelerinin de bulunduğu ileti moleküllerinin etkinleşmesine yol açar [19]. GRB2
proteini aracılığı ile Ras/Raf/MAPK yolağı özgün şekilde
etkinleştirilir [20]. EGFR tarafından etkinleştirilen PI3K
yolağı hücre çoğalmasını uyarmanın yanısıra hücre döngüsünün ilerlemesinde ve tümör oluşumunda önemli bir işleve sahiptir. Diğer yandan, hücre döngüsünü inhibe eden
p27 de PI3K/Akt yolağı tarafından baskılanır [21]. Ayrıca
EGFR tarafından etkinleştirilmiş olan PI3K yolağı aracılığı )