10
KISIM I: KANSER SORUNU
şur. Reseptör olmayan kinazlar da kendi aralarında reseptör olmayan tirozin kinazlar ve serin-treonin kinazlar olmak üzere iki alt gruba ayrılır [8-11].
Oldukça karmaşık olan sinyal yolakları tümör oluşumu
ve kanser gelişiminde önemli rol oynar. Birden fazla sayıda bileşeni olan çok sayıda sinyal yolağının bulunması ve
bunların birbirleri ile etkileşmeleri kanserin mekanizmasının açıklanmasını daha güç hale getirmektedir.
RAS geni
RAS geni kanserde en sık mutasyona uğrayan genlerden biridir. Aralarında melenoma, kolerektal, akciğer,
mesane,serviks ve pankreas kanserlerinin de bulunduğu
birçok kanserde RAS geninin mutasyon taşıdığı (~%30)
gösterilmiştir [12].
Sinyalleri hücre yüzey reseptörlerinden alarak hücre içerisine ileten anahtar moleküller olan RAS proteinleri (H-RAS, N-RAS, K-RAS) G-proteinleri üst ailesinin bir üyesidir. Küçük bir molekül olan GTP’yi bağlayabilmesi RAS proteininin bir anahtar gibi işlev görmesini
sağlar. Hücre yüzey reseptörü hücre dışından gelen uyaran ile etkinleştiğinde RAS proteini GTP bağlamak üzere
uyarılır ve aynı sinyal yolunda, sinyalin reseptörden çekirdeğe iletilmesinde görev alan bir sonraki protein olan
RAF’ın bağlanabilmesi için RAS proteininin konformasyonunda değişiklik olur. RAS proteininin bir diğer özelliği enzimatik GTPaz etkinliğine sahip olmasıdır. Protein bu enzimatik etkinliği sayesinde üzerinde bağlı bulunan GTP’nin bir fosfat grubunu uzaklaştırmak üzere GTP
yıkımını katalizler. Bu tepkime sonucu RAS-GTP kompleksi RAS-GDP’ye dönüşür. Bu basit değişim RAS proteininin aktivitesinin sonlanmasına ve sinyal yolunu uyaran
anahtarın kapanmasına neden olur (Şekil 2). RAS’a GDP
bağlı olduğu durumda sinyal yolağında kendisinden sonra yer alan RAF proteininin bağlanma bölgesi de kapalı
konumda olur [8].
Şekil 2. Ras proteinin bağladığı guanin nükleotidinin fosforilasyonuna bağlı olarak etkinleşmesi.
RAS etkinleşmesi 2 şekilde gerçekleşebilir [12]:
1. RAS proteininde GTPaz ]