466
BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS
miştir, ancak bu babaların bir kısmında diyabet klinik
bulgusu yoktur. Paternal 6. kromozomun uzun kolunun parsiyel duplikasyonu, isodisomisi saptanmış vakalar vardır. Son yıllarda anne ve babanın 6. kromozomlarının metilasyon paterninin de geçici neonatal
diyabetle ilişkili olduğu gösterildi. Bu sonuçlar 6q24
bölgesinde yer alan aday genleri sorumlu olarak gündeme getirdi. Hücre siklusunun düzenlenmesinde ve
apopitozda rol alan bir transkripsiyon faktörü ZAC ve
fonksiyonu henüz bilinmeyen HYMAI genleri bunlardan ikisidir. Çok az sayıda neonatal diyabet vakasında
KCNJ11 ve ABCC8 gen defektleri gösterilmiştir (1).
KALICI NEONATAL DİYABET
Tüm neonatal diyabet vakalarının%40-50’sini kalıcı
neonatal diyabet oluşturur (1). Mutasyonları KNDM’e
neden olan genler hem pankreas β hücrelerinin farklılaşması hem de fonksiyonları için gereklidir. Oldukça
nadir olan bu hastalığın genetik nedenlerinin saptanması ile beraber elde edilen klinik tecrübe bu hasta
grubunda bariz bir genotip-fenotip ilişkisinin varlığını ortaya koydu. Kalıcı neonatal diyabetin en sık nedeni KCNJ11 gen mutasyonlarıdır ve hemen hemen
vakaların yarısında saptanır. Daha nadir olarak INS ve
ABCC8 genindeki, çok nadir olarak da PDX1 (IPF1),
GCK, PTF1A, EIF2AK3, FOXP3, GLIS3, NEUROD1,
RFX6, SLCA2, SLC19A2 genindeki mutasyonlar nedeni
ile ortaya çıkmaktadır.
KCNJ11 gen mutasyonlarının neden
olduğu kalıcı neonatal diyabet
Kalıcı neonatal diyabet vakalarının 1/3-1/2 oranında
nedeni KCNJ11 geninin aktive edici mutasyonlarıdır.
KCNJ11 geni Kir6.2’yi kodlar. Kir6.2 ATP’ye hassas
potasyum (KATP) kanallarının fonksiyonu için önemli
bir subunittir. KCNJ11 genindeki dominant aktive edici mutasyon KATP kanallarının devamlı açık olmasını
sağlar. Bu durum pankreas β hücre membranında devamlı hiperpolarizasyona neden olur ve insülin sekresyonu inhibe olur.
Kalıcı neonatal diyabet vakaların bir kısmında doğum ağırlığı düşüktür. Semptomatik hiperglisemi vardır, bazı vakalar ketoasidoz ile tanı alırlar. Genellikle 3
aydan önce tanı alırlar ancak 3-6 ay arasında tanı alan
vakalar da vardır. KCNJ11 gen mutasyonu vakalarının
%75-80’inde sadece diyabet saptanırken %20-25’inde
ise diyabet dışında epilepsi, gelişme geriliği, kas güçsüzlüğü gibi nörolojik bulgular saptanır. Nörolojik
bulguların eşlik ettiği bu vakalar DEND sendromu
(“developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes)
olarak adlandırılır. KCNJ11 beyin, periferik sinirler
özellikli olmak üzere pankreas dışında birçok doku ve
organda da eksprese olduğu için klinikte diyabet dış