BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ
II. Mendel kurallarına göre olmayan
geçiş
1. Multifaktöriyel kalıtım: Kişi kendisini ilgili hastalığa
yatkın kılan birden çok genotipik değişikliğe sahiptir.
Bu genetik yüklülük zemininde çevresel faktörlerin
etkisiyle hastalık ortaya çıkar. Yineleme riskleri popülasyon çalışmalarının ışığında ampirik olarak verilir. Bütün birinci derece akrabalarda benzer olan
yineleme riski tipik olarak %2-10’dur. Yineleme riski
hastalığın toplumdaki insidansıyla ilişkilidir. Bir cinsiyette daha sık görülme olabilir (örneğin pilor stenozu). Hastalığın daha az görüldüğü cinsiyete sahip
indeks olgudan daha sık görüldüğü cinsiyetteki çocuğa geçiş olasılığı daha yüksektir (örneğin pilor stenozlu bir anneden erkek çocuğa geçiş). Tek yumurta
ikizlerinde yineleme riski %21-63’tür. Yineleme riski
ailede etkilenmiş birey sayısı arttıkça artar (örneğin
bir yarık damaklı kardeş varsa risk %4 iken, iki yarık
damaklı kardeş varlığında risk %9’dur). Ayrıca hastalığın ağırlığı arttıkça yineleme riski artar.
2. Mitokondriyal kalıtım: Ovumun aksine sperm mitokondri içermediği için özellik (trait) yalnızca anneden çocuğa geçer. X’e bağlı resesiften farklı olarak
annenin hem kızı hem de oğlu olmak üzere bütün
çocukları etkilenmiştir. Maternal gamet hücresi
içindeki mitokondri anne total mitokondriyal genotipini yansıtmaz, o yüzden aynı aile içinde klinik
görünüm çok değişken olabilir. Wolfram sendromu
bu kalıtım şekline bir örnek oluşturur.
3. Kromozom anomalileri: Sık karşılaşılan sayı anomalilerinden endokrin sistemle ilişkili olarak Down
sendromunda büyüme geriliği, doğumsal hipotiroidi
ve otoimmün endokrin hastalıklara karşı eğilim,
Turner sendromunda intrauterin büyüme geriliği, hipogonadizm, otoimmün tiroid hastalığı, Klinefelter sendromunda hipogonadizm görülür. Sık
görülen mikrodelesyon sendromlarında endokrin
sistemle ilişkili olarak DiGeorge sendromunda hipoparatiroidizm, Williams sendromunda hiperkalsemi, Prader-Willi sendromunda büyüme geriliği,
obezite ve hipogonadizm görülür.
III. Atipik kalıtım şekilleri
1. Germline Mozaisizm. Ebeveynlerde bazı gamet hücreleri normal, bazıları mutanttır. Ebeveynler sağlıklı
görünümde olup somatik hücreleri normaldir. Eğer
zigot oluşumu sırasında tesadüfî olarak mutant geni
içeren gamet hücresi kullanılmışsa (bazı akondroplazi olgularında olduğu gibi) doğan çocukta hastalık
fenotipi oluşur.
3
2. Somatik mozaisizm. Embriyonal gelişim sırasında
belli bir dokuda oluşan bir mutasyon sonucu (McCune-Albright sendromu örneğinde olduğu gibi)
mutant ve mutant olmayan iki türlü hücre dizisi ortaya çıkar.
3. İmprinting (damgalanma): Bazı kromozomal bölgelerin bir ebeveynden gelen kopyasındaki genler
sessizleştirilmiştir (imprinted), yani eksprese olmazlar. Bu bölgelerde yalnızca diğer ebeveynden
gelen kromozomal materyal eksprese olmaktadır.
Yani kişi bu bölgedeki genler için hemizigottur.
Örneğin, 15. kromozom uzun kolunda babadan
gelen kopyada delesyon olduğunda neonatal hipotoni ve hipoplastik genitalya ile karakterize PraderWilli sendromu oluşur, zira anneden gelen kopya
imprinted’dir.
4. Uniparental disomi: Bir kromozom çiftinin aynı
ebeveynden kalıtılmasıdır. Normal olarak farklı
ebeveynlerden gelen kromozomlar birbirini tamamlayıcı ancak farklı rollere sahiptir. Diğer bir
deyişle bir bölgedeki genlerin 2 kopyasından her
biri farklı ebeveynden gelmelidir. Örneğin 7. kromozomun maternal UPD’sinde intrauterin büyüme
geriliği ile karakterize Russel-Silver sendromu olur.
Çoğu zaman özellikle tek gen hastalıklarında hastalığın var olup olmadığını, varsa hastalığın tam olarak
hangi genetik defektle ilişkili olduğunu anlamak için
moleküler genetik testlerin yapılması gerekir. Günümüzde hemen bütün genler klonlanmış olduğu için
rutin