2
BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ
sıyla bunların kalıtım şekilleri de farklı olabilir (genetik
heterojenite). Örneğin hipokalsemik konvülziyonla
başvuran ve izole hipoparatirodisi saptanan bir hastada bu durum GCM2 veya PTH genlerinden birindeki
inaktive edici mutasyonun sonucunda ortaya çıkmış
olabilir. Bazen aynı gendeki değişik mutasyonlar farklı kalıtım şekilleri ile farklı klinik tablolara yol açarlar.
Örneğin: CASR (calcium-sensing receptor) genindeki
otozomal resesif kalıtımlı (homozigot) inaktive edici
mutasyon ağır neonatal hiperparatiroidiye yol açarken,
otozomal dominant kalıtımlı (heterozigot) inaktive
edici mutasyon daha ileri yaşlarda familyal hipokalsiürik hiperkalsemiye, üçüncü olarak otozomal dominant
kalıtımlı (heterozigot) aktive edici mutasyon otozomal
dominant hipokalsemiye neden olur. Akılda tutulmalıdır ki, her familyal hastalık herediter değildir. Eğer söz
konusu olgu yeterince karmaşık ise klasik kaynakların
ötesinde internet kaynaklarından yararlanılabilir. Tüm
herediter hastalıklar konusunda sık sık güncelleştirilen
ve en kapsamlı klinik, laboratuvar ve genetik bilgileri
içeren bir veri tabanı olan OMIM (Online Mendelian
Inheritance in Man. www.ncbi.nlm.nih.gov) oldukça
kullanışlıdır. OMIM’de aramalar hem fenotipe (örneğin hypoglycemia) hem de gene (örneğin PROP1) göre
yapılabilir.
Fenotipi belirledikten sonra ikinci aşama bu hastalığın herediter olup olmadığının anlaşılmaya çalışılmasıdır ve bunu izleyen soru ise eğer herediterse, hastalık
Mendel kurallarına göre mi kalıtılmaktadır? olmalıdır.
Aile öyküsünün olmaması özellikle küçük ailelerde
herediter olmadığı anlamına gelmez. Eğer fenotip bir
sitogenetik anormalliğin sonucuysa, bunlar genel olarak sporadiktir (Down, Turner, Klinefelter, DiGeorge,
Williams, Prader-Willi sendromları vb).
Genetik hastalıkların geçiş şekli iki ana grupta incelenir.
I. Mendel kurallarına göre geçiş
Otozomal dominant:
• Hasta kişinin hasta bir ebeveyni vardır.
• Kız ve erkek çocuklar eşit olasılıkla hasta olabilirler.
• Hasta kişinin çocuklarında hastalığın yineleme riski
%50’dir.
• Örnek: GCK genindeki heterozigot aktive edici mutasyona bağlı neonatal hiperinsülinizm.
Otozomal resesif:
• Hasta kişinin ana-babası sağlıklıdır.
• Anababalar genellikle asemptomatik taşıyıcılardır.
• Akraba evliliklerinde daha sık görülür. Dolayısıyla
%21 gibi çok yüksek bir oranda akraba evliliklerinin yapıldığı ülkemizde en sık karşılaşılacak kalıtım
şekli budur.
• Kız ve erkek çocuklar eşit olasılıkla hasta olabilirler.
• Hasta bir çocuğun doğumundan sonraki her bir yeni
çocuğun hasta olma şansı 1/4’tür. Örnek: PROP1
mutasyonuna bağlı çoklu hipofizer hormon eksikliği.
X’e bağlı resesif:
• Neredeyse yalnızca erk Z