KISIM XI Genetik Metabolizma Hastalıkları
Bölüm 78
Doğumsal Metabolizma Hastalıklarına
Yaklaşım
Iraj Rezvani ve Geoffrey Rezvani
Çeviri: Uzm. Dr. Atilla Ersen, Doç. Dr. Hasan Önal
Çocuklukta görülen birçok bozukluğa, spesifik proteinleri kodlayan tek gen mutasyonları sebep olmaktadır. Bu mutasyonlar primer protein yapısının veya sentezlenen protein miktarının değişmesine neden olabilir. Bir enzim, reseptör, taşıyıcı, membran ya da
yapısal eleman konumunda olabilen bir proteinin fonksiyonu kısmi olarak veya ciddi düzeyde bozulabilir. Bu herediter biyokimyasal bozukluklar aynı zamanda doğumsal metabolizma bozuklukları veya kalıtımsal metabolik hastalıklar olarak adlandırılır.
Birçok mutasyon klinik olarak sonuçsuz kalır ve bireyleri
birbirinden ayıran polimorfik farklılıklara (genetik polimorfizm)
yol açar. Bazı mutasyonlar hafiften ölümcüle kadar değişen şiddetlerde hastalıklar oluşturabilir. Bu bozuklukların ciddi formları genellikle klinik olarak yenidoğan döneminde veya hemen
sonrasında ortaya çıkar.
METABOLİZMA HASTALIKLARININ GENEL ÖZELLİKLERİ
Her ne kadar genetik metabolik hastalıkların ortaya çıkışı oldukça farklılık gösterse de, bu durumların birçoğunda aşağıdaki ortak özellikler paylaşılmaktadır:
1. Etkilenmiş bebek doğumda normaldir ve hayatının sonraki
bir döneminde semptomatik olur. Bu durum, bu bebekleri
doğumda doğum travması, intrauterin nedenler, kromozomal bozukluklar veya diğer genetik hastalıklara bağlı hasta
görünenlerden ayırt etmektedir.
2. Genin disfonksiyonuna neden olan mutasyonun kaynağı
genellikle aileden aileye farklılık gösterir. Bu, değişik ailelerdeki fenotipin ciddiyetinde farklılıklara sebep olur. Bunun
bir istisnası, primer olarak akraba evliliklerine bağlı spesifik bir mutasyonun bir etnik grup içinde korunduğu zaman
görülür (kurucu [founder] etkisi). Bu duruma bir örnek,
ABD’deki Old Order Mennonites’deki (esasen Lancaster
Country, PA’da) tüm etkilenmiş bebeklerin aynı mutasyona
ve bu nedenle aynı fenotipe sahip oldukları akçaağaç şurup
idrar hastalığıdır (Bölüm 79.6).
3. Genin ciddi bozukluğuna yol açan mutasyonlar veya onun
ürünleri doğumdan hemen sonra klinik bulgulara neden
olurlar. Genel olarak, klinik semptomlar ne kadar erken görülürse hastalık da o kadar ciddi seyreder.
4. Çoğu durum otozomal resesif kalıtım gösterir. Bu yüzden,
hasta bir bebekte ebeveynler arası akrabalık veya yenidoğan
döneminde açıklanamayan ölüm hikayesi kalıtımsal bir metabolik hastalık olabileceği sorusunu akla getirebilir.
5. Genetik metabolik hastalıkların çoğunluğu bir takım tedavi
yöntemleriyle başarılı bir şekilde kontrol edilebilir ve potansiyel olarak bunların çok azı kemik iliği veya karaciğer
transplantasyonu ile tedavi edilebilir. Özellikle beyin hasarı
olmak üzere geri dönüşümsüz organ hasarları gelişmeden
önce erken tanı alır ve tedavi edilirlerse bu hastaların normal bir hayatları olabilir. Bu da tüm yenidoğan bebeklerin
taranmasıyla başarılabilen erken tanının öneminin altını bir
kez daha çizmektedir.
416
YENİDOĞAN BEBEKLERİN KÜTLE TARAMASI
Genetik metabolik hastalıkların genel özellikleri, bu hastalıkların varlığının tüm yenidoğan bebeklerde taranması için ciddi
tartışmaları beraberinde getirmiştir. Son yarım yüzyıl boyunca,
tüm bebeklerin taranması için doğru ve hızlı sonuç veren ucuz
bir şekilde yapılabilecek metotlar geliştirmiştir. Ardışık kütle
spektrometrisi (MS/MS) bu alandaki en son teknik ilerlemedir. Bu metot, filtre kağıdına yerleştirilmiş birkaç damla kan ve
bunun değerlendirilmek için merkez laboratuvarına gönderilmesini gerektirir. Bu metodun diğer bazı spesifik bozukluklar
için eşit etkinlikteki birkaç analizle tamamlanmasıyla çok fazla
sayıda genetik hastalık tanımlanabilmektedir (Tablo 78-1 ve 782). Bu hastalıkların bazı ciddi formları yenidoğan tarama sonuçları elde edilmeden önce klinik bulgulara neden olabilir. Şu da
unutulmamalıdır ki, bu metotlar kişinin ömrü boyunca klinik
hastalığa hiç yol açmayabilecek hafif formdaki kalıtımsal bir
metabolik hastalığını da tanımlayabilir. Bu tür bulguların potansiyel psikososyal yıkımı olabilir ve ciddi değerlendirmelerin
yapılmasını gerektirir. Bunun bir örneği, ardışık kütle spektrometrisini kullanan tarama programlarında beklenmedik şekilde
yüksek sıklıkta tanımlanan 3-metilkrotonil CoA karboksilaz eksikliğidir. Bu çocukların çoğunluğu asemptomatik olarak kalırlar (Bölüm 79.6).
GENETİK METABOLİK HASTALIKLARIN KLİNİK BULGULARI
Çocuklarla ilgilenen doktorlar veya diğer sağlık çalışanları
genetik metabolik hastalıkların erken bulguları ile ilgili bilgili olmalıdırlar, çünkü 1) bu hastalıkların bazı ciddi formları
yenidoğan tarama çalışmaları sonuçları elde edilmeden önce
semptomlara neden olabilir ve 2) her ne kadar günümüz tarama metotları oldukça fazla olsa da, tüm kalıtımsal genetik
hastalıkların küçük bir miktarını tanımlayabilir. Yenidoğan
döneminde klinik bulgular genellikle özgül değildir ve sepsisli
çocuklarda görülenlere benzer. Ciddi düzeyde hasta yenidoğan
bebeğin ayırıcı tanısında metabolik genetik bozukluklar düşünülmeli ve şüphe düzeyi yüksekse özel çalışmalar yapılmalıdır
(Şekil 78-1).
Doğumdan sonraki birkaç saat içinde letarji, beslenememe,
konvülziyonlar ve kusma gibi belirti ve bulgular gelişebilir. Bazen bu bebeklerdeki kusm Kqgޘ[X[