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A nales de la R eal A cademia de M edicina y C irugía de V alladolid
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de obesidad monogénicas no sindrómica. Además, 5 de esos 8 casos (5% de los
casos de obesidad) se explica por mutaciones en el gen MC4R, el más frecuente-
mente mutado en obesos a pesar de su gran conservación a lo largo de la historia
evolutiva (2,3) . El número de casos de obesidad sindrómica es aún menor, tanto con
etiología desconocida como asociada a algún gen, representando el 1% del total
de los casos de obesidad (4) .
Se considera como la primera estrategia para el estudio de un paciente en
el que los antecedentes personales y familiares hacen sospechar la existencia de
una obesidad heredada, y por tanto familiar, es la secuenciación Sanger del gen
MC4R. Técnicamente resulta extraordinariamente sencillo y barato, debido a su
pequeño tamaño (1 exón) y a la estandarización de las técnicas de secuenciación
en el ámbito sanitario. Sin embargo, algunos casos con claros criterios de obesi-
dad monogénica no se pueden explicar con el análisis molecular de este gen, al
resultar su estudio con un patrón molecular normal. Tras analizar un alto número
de individuos en diferentes poblaciones españolas, hemos corroborado que es
un gen con alta conservación que no presenta variantes genéticas polimórficas
habitualmente. Debido a la gran cantidad de genes implicados en las rutas rela-
cionadas con la aparición de fenotipos obesos (tanto sindrómicos como no sin-
drómicos), hoy en día en los estudios de obesidad se emplean tecnologías de se-
cuenciación masiva, para aumentar la probabilidad de detectar la causa genética.
Estas técnicas son la secuenciación de paneles de genes de alta susceptibilidad a
obesidad, o bien la secuenciación del conjunto de genes OMIM, o bien la secuen-
ciación de exoma completo, cuyas eficiencias se potencian cuando se asocian al
análisis con array de genoma completo.
Esta última técnica es ampliamente utilizada en el algoritmo para el diag-
nóstico de la discapacidad intelectual ya que, como cariotipo molecular, permite
la detección con alta resolución de variantes en el número de copias (CNVs), tan-
to ganancias como pérdidas de material genético. También permite la detección
de regiones con pérdida de heterocigosidad, explicando el origen de la discapa-
cidad en numerosos casos. Además, esta herramienta ha resultado de suficiente
eficacia en el estudio de la obesidad, habiendo permitido detectar la existencia de
haploinsuficiencia (deleciones) de genes cuya implicación en obesidad es conoci-
da (4) . La estandarización de su aplicación clínica ha resultado de enorme utilidad
para la identificación de nuevos genes implicados en el desarrollo de obesidad,
tanto asociada como no a discapacidad intelectual. Se ha demostrado que algunos
individuos afectados son portadores de deleciones y/o duplicaciones causales de
la aparición de rasgos físicos dismórficos, así como de otras que afectan a genes
dosis-dependientes para la constitución del peso corporal (por ejemplo, infra-
peso en el caso de ganancias y obesidad en el caso de pérdidas). Además de la
capacidad de esta tecnología para identificar estas CNVs, tienen la sensibilidad