I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 516

3. Anticolinesterasici irreversibili: sono organofosforici usati prevalentemente a
scopo bellico e come pesticidi. Clinicamente vengono utilizzati nel trattamento
del glaucoma. Questi farmaci interagiscono in maniera irreversibile con il sito
estereo dell‘enzima. Il recupero dell‘attività enzimatica con questi farmaci è
molto lento, in quanto l‘enzima fosforilato inattivo è molto stabile.
Gli Anticolinesterasici agiscono a tre livelli:
 Sulle sinapsi colinergiche autonome: in questo caso sono osservabili effetti
dovuti all‘aumento dell‘attività colinergica a livello delle sinapsi post-gangliari
parasimpatiche. Dosi elevate possono mimare il blocco gangliare da
depolarizzazione associato ad un aumento di Ach nel plasma e nei fluidi
corporei. A questo livello agiscono prevalentemente la fisostigmina e gli
organofosforici.
 Sulla giunzione neuromuscolare: neostigmina e piridostigmina agiscono a
questo livello. Dosi eccessive causano inizialmente contrazione muscolare
dovuta al rilascio di Ach. La situazione può evolvere in paralisi dovuta a
blocco da depolarizzazione a causa dell‘accumulo di Ach nei fluidi tissutali e
nel plasma.
 Sul SNC. Fisostigmina ed organofosforici attraversano la barriera
ematoencefalica. A livello centrale si determina un iniziale stato di eccitazione
seguito da una depressione che può essere accompagnata da incoscienza e
inibizione della respirazione. Questi effetti derivano principalmente
dall‘attivazione dei recettori muscarinici centrali e sono quindi antagonizzati
dall‘atropina.
Quelli reversibili provocano gli effetti di una stimolazione colinergica con
sudorazione, salivazione, miosi (costrizione della pupilla), vampate, diminuzione
della pressione sanguigna, diminuzione della frequenza e della gittata cardiaca,
nausea, diarrea, broncospasmo e aumenta delle secrezioni intestinali e bronchiali.
Quelli irreversibili sono usati come gas nervini o come insetticidi e crittogamici,
perchè provocano paralisi della funzione motoria, difficolta‘respiratorie, convulsioni,
in quanto bloccano in modo covalente l‘ AchE inattivandolo (ci sarebbe bisogno di 1
nuova biosintesi dell‘enzima , il che richiederebbe alcuni giorni), x cui nei
malcapitati sopraggiunge la morte x blocco respiratorio. Per evitare la morte occorre
intervenire, o con alte dosi di Atropina, o con l‘antidoto: la Pralidossima ioduro
(PAM), una aldossima sintetica, che è capace di riattivare l‘ AchE inibita, ma va
somministrata immediatamente, per evitare che l‘enzima alchilato invecchi
definitivamente.
Gli Inibitori dell' acetilcolinesterasi hanno tre campi di applicazione:
- Uso clinico. La miastenia grave è una malattia autoimmune caratterizzata dalla
presenza di anticorpi che si legano ai recettori per l'acetilcolina, inattivandoli. L'
inibizione dell'acetilcolinesterasi aumenta la concentrazione del neurotrasmettitore
acetilcolina nelle sinapsi. La maggior quantità di neurotrasmettitore disponibile
può sopperire alla scarsezza di recettori efficienti. Anche alcuni sintomi del morbo
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