I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 496

F.D.A. americano a causa degli importanti e frequenti effetti collaterali non
controbilanciati da una efficacia terapeutica sicuramente comprovata. Una discreta
percentuale di soggetti ha manifestato intolleranza gastroenterica, piastrinopenia
dose-dipendente (imputabile ad un meccanismo tossico con ridotta vita media delle
piastrine), alterazioni della funzionalità epatica, febbre, cefalea, parestesie, aritmie
(dubbie). La posologia della somministrazione endovenosa è la seguente: inizio
terapia bolo endovenoso di 0,75 mg/kg in 3 minuti, dose di mantenimento 5-10
microg/kg/min. dose giornaliera massima 10 mg/kg. La somministrazione deve
avvenire sotto monitorizzazione del ritmo cardiaco e dei principali parametri
emodinamica.
MILRINONE (emivita 0,8 h) È un farmaco derivato dall'anello bipiridinico, assai
simile come molecola all'amrinone di cui rappresenta un'evoluzione farmacologica in
quanto, confrontato con il predecessore, presenta tre vantaggi:
1) è 15 volte più potente a parità di dosaggio;
2) mantiene un'efficacia nel tempo per somministrazioni prolungate anche per os;
3) presenta minori effetti collaterali.
Sono stati dimostrati effetti inotropo positivo e vasodilatatore, sia dopo
somministrazione orale che endovenosa ampiamente sovrapponibili a quelli
dell'amrinone. Anche per il milrinone tali effetti sono accentuati dall'adrenalina e
ridotti dal verapamile e dagli agonisti muscarinici (carbacol); è quindi verosimile che
il meccanismo d'azione si esplichi tramite l'aumento dell'AMPciclico. In pazienti con
grave scompenso cardiaco, il milrinone ha un effetto analogo alla dobutamina
nell'aumentare la gettata cardiaca, ma un più importante effetto vasodilatatore
periferico. Paragonato al nitroprussiato, ad analogo effetto vasodilatatore corrisponde
una maggiore azione sulla gettata cardiaca dimostrando così un effetto inotropo
positivo diretto. Tale effetto è stato studiato anche con la tecnica dell'infusione
intracoronarica di milrinone, che dimostra un miglioramento della contrattilità senza
un effetto vasodilatatore periferico. Ai pazienti, trattati con milrinone intracoronarico,
è stato poi somministrato il farmaco in infusione venosa, ottenendo in tal modo una
riduzione delle resistenze periferiche e un ulteriore incremento della gettata; ciò
dimostra che l'effetto emodinamico totale è dovuto all'azione combinata
sull'inotropismo e sulla vasodilatazione. Vi sono anche dimostrazioni sperimentali
che il farmaco migliora gli indici di compliance ventricolare diastolica. Nei pazienti
con grave scompenso cardiaco non aumenta il consumo di O2 ed esercita un'azione di
vasodilatazione coronarica. Il flusso renale e la diuresi sono aumentati durante il
trattamento, l'incremento della frequenza cardiaca è risultato del 10% circa. È stato
inoltre documentato che l'effetto inotropo del milrinone non si esaurisce nel tempo e
che non si manifestano fenomeni di tachifilassi. La sospensione del trattamento dopo
terapia prolungata causa un deterioramento immediato delle condizioni
emodinamiche che vengono nuovamente normalizzate dalla ripresa della terapia.
Come per l'amrinone il trattamento con milrinone non arresta la progressione della
malattia né prolunga la sopravvivenza. Gli effetti emodinamici sono evidenti dopo
10-30 minuti della somministrazione orale; la durata d'azione è stata valutata in 5 ore
circa. Dopo somministrazione orale di una dose di 10 mg si registra il picco di
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