I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015

in più del 90% dei pazienti, con una durata mediana della risposta di circa 4 settimane. Due studi randomizzati, in doppio cieco, condotti su un totale di 287 pazienti con ipercalcemia maligna superiore a 12mg/dl, sintomatica e non, hanno confrontato l'acido zoledronico (4 e 8 mg, per infusione singola di 5 minuti) con l'acido pamidronico (90 mg in infusione unica di 2 ore). Entrambi i bifosfonati sono stati preceduti e seguiti da una adeguata idratazione del paziente (500 ml di soluzione fisiologica o glucosata al 5% per 4 ore). L'analisi dei dati aggregati indica che 4 mg di acido zoledronico sono efficaci quanto 8 mg e superiori all'acido pamidronico nel normalizzare la calcemia dopo 10 giorni (88,4% vs. 69,7%) con una più lunga durata mediana della risposta completa (32 giorni contro 18). Tutti i pazienti resistenti al primo trattamento sono stati sottoposti ad un secondo ciclo di terapia con 8 mg di acido zoledronico: nel 52% (36 pazienti) si è ottenuta la normocalcemia. Per ragioni incomprensibili, l'efficacia e la durata della risposta dell'acido pamidronico sono state molto inferiori a quelle emerse negli studi clinici precedenti e riportate dalla stessa scheda tecnica del farmaco. Gli effetti indesiderati più frequenti dei due farmaci (febbre, nausea e vomito, anemia, stitichezza, dispnea, confusione, insonnia, ipokaliemia, diarrea) non hanno mostrato differenze statisticamente significative. L'ipofosfatemia e l'ipocalcemia hanno avuto invece una incidenza superiore con l'acido zoledronico (rispettivamente 5,8% vs. 1,9% e 12,8% vs.1,9%). Nel rapporto di valutazione dell'EMEA, l'acido zoledronco risulta più frequentemente responsabile di effetti indesiderati renali (complessivamente 16,3% vs. 9,7%). Secondo la FDA statunitense, il rischio di tossicità renale è legato al dosaggio e alla durata della somministrazione; questo ha portato all'abbandono della dose di 8 mg (anche nel ri-trattamento dei pazienti non responsivi, come avvenuto negli studi) e al prolungamento a 15 minuti della durata dell'infusione (contro i 5 minuti degli studi). Allo stato attuale delle conoscenze, con dati di efficacia da confermare e dati di sicurezza (rischio di compromissione della funzionalità renale) da verificare più attentamente, appare prematuro e ingiustificato utilizzare l'acido zoledronico al posto dell'acido pamidronico che può vantare una esperienza d'uso consolidata. Lo stesso vantaggio della durata di somministrazione più breve del pamidronato (15 minuti vs. 2 ore) viene annullato dalla necessità di idratare il paziente prima e dopo l'infusione (negli studi l'idratazione ha avuto una durata di 4 ore). Da ultimo, la maggiore convenienza economica dell'acido zoledronico rispetto al pamidronico è temporanea: per la scadenza del brevetto, a settembre sarà disponibile il pamidro

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