I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 46

di distribuzione. Tale fenomeno è uno dei fattori confondenti che rendono talora
difficile correlare l'andamento dei livelli ematici totali di un tossico con lo stato del
paziente.
Per l'antidepressivo triciclico amitriptilina, la frazione che circola legata con le
proteine plasmatiche tende ad aumentare con il pH. E' stato dimostrato che, passando
il pH del sangue da 7 a 7.5, il legame proteico aumenta dell'8% e la quantità di
farmaco libero presente a livello dei recettori si riduce di 5 volte. Ciò contribuisce a
spiegare l'efficacia della alcalinizzazione nella terapia dell'avvelenamento da
antidepressivi triciclici. In ragione del pH, cambia anche lo stato di ionizzazione dei
tossici che hanno caratteristiche di elettroliti deboli. P oiché le membrane biologiche
sono molto permeabili alle sostanze lipofile e non ionizzate, i cambiamenti del pH
ematico hanno conseguenze importanti nelle intossicazioni acute in quanto
modificano la ripartizione del tossico e la sua capacità di diffondere nelle cellule. Un
particolare aspetto di questo fenomeno è il potenziamento della tossicità acuta di certi
farmaci (barbiturici, amitriptilina, d-propossifene, clormetiazolo) causato dalla
concomitante assunzione di alcool. Esperimenti su animali hanno dimostrato che
l'alcool favorisce il passaggio dei barbiturici nel cervello e ne rallenta
significativamente la rimozione dal tessuto nervoso .
I tessuti poco perfusi (muscoli, tessuto adiposo) fungono spesso da deposito delle
sostanze lipofile, le quali vengono concentrate a tale livello per essere poi cedute
lentamente nel distretto extracellulare. Il lento equilibrio tra i compartimenti intra- ed
extracellulare è all'origine dell'effetto "reservoir" che talora si osserva quando
l'eliminazione terapeutica dei tossici viene accelerata con procedure drastiche, quali
la emodialisi o la emoperfusione: il trattamento comporta la progressiva diminuzione
dei livelli ematici della sostanza i quali, tuttavia, tornano ad innalzarsi allorché il
trattamento viene interrotto. Tale situazione è stata spesso riscontrata nella terapia
emodialitica dell'intossicazione da sali di litio.
(c) Metabolismo Il metabolismo dei composti chimici esogeni ha conseguenze che
dipendono dalla attività dei metaboliti: ha significato detossicante se i metaboliti sono
inattivi o meno attivi della sostanza di origine. Si assiste invece alla comparsa o alla
accentuazione della tossicità quando il composto di origine, di per sé poco attivo o
inattivo, subisce un processo di attivazione metabolica. Questo fenomeno ha
rilevanza negli avvelenamenti da paracetamolo, metanolo, glicole etilenico,
parathion, glutetimide, e dopo esposizione a solventi alogenati quali tricloroetilene,
1,2-dicloropropano e tetracloruro di carbonio.
La tossicità per attivazione ha due aspetti caratteristici: (a) la sintomatologia si
manifesta con una certa latenza che riflette il tempo necessario perché i metaboliti
tossici vengano generati fino a raggiungere concentrazioni critiche nei tessuti
bersaglio; (b) mancano di solito correlazioni tra i livelli ematici del farmaco e lo stato
del paziente, le cui condizioni possono anzi aggravarsi man mano che diminuiscono i
livelli ematici della sostanza assorbita. Il deterioramento funzionale degli organi
preposti al metabolismo ha influenze sulla cinetica dei tossici in quanto prolunga la
loro permanenza nell'organismo. Particolare importanza ha, nel corso degli
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