I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 45

farmacocinetico fornisce dati predittivi del decorso clinico e orienta nella scelta della
terapia.
Anche per altre sostanze, il profilo farmacocinetico nel sovradosaggio può differire
da quello tipico delle dosi terapeutiche . Ciò a volte dipende da fenomeni di
saturazione dei sistemi preposti al metabolismo o alla escrezione. In altri casi, la
cinetica è modificata da fattori quali l'acidosi, l'ipotermia, il danno epatico o renale,
l'insufficienza respiratoria o cardiocircolatoria, che spesso sono presenti quali
intrinseche espressioni di tossicità della sostanza.
(a) Assorbimento L'assorbimento gastro-intestinale dei tossici ha speciale importanza
dato che una quota cospicua degli avvelenamenti avviene per ingestione. In certi casi,
la cinetica di assorbimento presenta caratteristiche del tutto anomale dopo ingestione
di dosi elevate. Ad esempio, negli avvelenamenti da farmaci anticolinergici
(antidepressivi triciclici, antiparkinsoniani, ecc.) l'attività propulsiva nel tratto gastro enterico può essere fortemente depressa, cosicché il tempo di transito e il contatto del
farmaco con la superficie assorbente dell'intestino vengono prolungati.
L'assorbimento dei tossici assunti per via orale può essere rallentato nello shock per
effetto della alterata perfusione sanguigna nell'intestino. La formazione di aggregati
del materiale ingerito (es. compresse) è un altro fattore che, in ragione della ridotta
superficie di contatto, può limitare l'assorbimento del tossico nel tratto digestivo.
Varie categorie di sostanze tra cui beta-bloccanti, antidepressivi triciclici, fenotiazine
e il metadone, vanno incontro ad un intenso metabolismo pre-sistemico ("first-pass"
intestinale e/o epatico) i cui meccanismi vengono saturati ad alte dosi. Dopo
ingestione di quantità elevate dei suddetti farmaci, la frazione della dose che giunge
in circolo può superare di molto quella attesa in base alla cinetica tipica del dosaggio
terapeutico.
L'uso del carbone attivato ( Tabella II), l'irrigazione intestinale e il trattamento con
purganti, es. sodio solfato, sorbitolo, citrato di magnesio, sono talora raccomandati
negli avvelenamenti per ingestione allo scopo di limitare l'accesso dei tossici nel
compartimento sistemico. Esiste altresì evidenza che il trattamento ripetuto con
carbone blocca il circolo entero-epatico o entero-enterale di certe sostanze e aumenta
quindi la loro clearance sistemica. Questo vale, ad esempio, per la digossina, il
fenobarbitale, la teofillina, la ciclosporina, il methotrexate, il fenilbutazone, la
carbamazepina e il diazepam
.
(b) Distribuzione In presenza di alte concentrazioni plasmatiche di un tossico, il
legame che questo contrae con le proteine può essere saturato con conseguente
aumento della frazione che circola libera nel plasma. Da ciò derivano importanti
implicazioni tossicologiche poiché il volume di distribuzione, la velocità di
eliminazione e l'accesso del tossico nei siti recettoriali vengono modificati. Le
variazioni dei livelli ematici totali di una sostanza, quali di solito si verificano nel
corso dell'avvelenamento, possono modificare l'entità del legame con le proteine
plasmatiche facendolo passare dalla saturazione alla desaturazione o viceversa.
Cambiano di conseguenza i rapporti tra quota libera e quota legata nonché il volume
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