I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 450

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FANS (FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI)

La Cascata dell‘ acido Arachidonico
Gli Eicosanoidi sono degli Autacoidi, cioè sostanze liberate da 1 cellula nell‘
ambiente extracellulare dove poi inducono delle risposte biologiche interagendo con
dei recettori specifici presenti sulla stessa cellula generatrice e\o su altre cellule nelle
immediate vicinanze della sede di produzione. Gli Eicosanoidi si generano a partire
dall‘ Acido Arachidonico (acido 5,8,11,14-eicosa-tetra-enoico), 1 acido grasso
essenziale con 4 doppi legami, presente in 3 principali fosfolipidi di membrana (nel
Fosfatidil Inositolo, nella Fosfatidil Colina e nella Fosfatidil Etanolammina) ed
esterificato nella seconda posizione del glicerolo. L‘ Acido Arachidonico esterificato
nei fosfolipidi di membrana può essere liberato in seguito all‘interazione di stimoli di
diversa natura con la membrana cellulare:
1) Stimoli Fisiologici (istamina, bradichinina, vasopressina, Angiotensina II,
Interleuchina-1, Leucotrieni, Fattori di crescita, Proteasi come la Trombina);
2) Stimoli Fisici (shear stress, ischemia);
3) Agenti Farmacologici (esteri del forbolo);
Gli stimoli Fisiologici agiscono interagendo con dei recettori specifici presenti sulla
membrana cellulare accoppiatia proteine G. Queste a loro volta attivano alcune
Fosfolipasi (A2, C e D) capaci di liberare l‘acido Arachidonico dai fosfolipidi di
membrana.
a) La Fosfolipasi A2 idrolizza il fosfolipide Fosfatidil-Colina e libera subito Ac.
Arachidonico.
b) La Fosfolipasi C idrolizza il fosfolipide Fosfatidil-Inositolo, ma x liberare Ac.
Arachidonico richiede l‘intervento anche di altri 2 enzimi: una Digliceride Lipasi
+ una Monogliceride Lipasi.
c) La Fosfolipasi D idrolizza il fosfolipide Fosfatidil-Etalonam-mina e x liberare Ac.
Arachidonico richiede l‘intervento di altri 3 enzimi: una Fosfatasi + una
Digliceride Lipasi + una Monogliceride Lipasi.
Così le Fosfolipasi (e alcuni enzimi di supporto) provocano l‘idrolisi dei Fosfolipidi
di membrana con la liberazione di Ac. Arachidonico. L‘ Acido Arachidonico a sua
volta viene metabolizzato attraverso almeno 4 vie principali:
1) La via della PGH-Sintasi(Prostaglandina H Sintasi), che porta alla formazione di
Prostaglandine e Trombossani (Prostanoidi);
2) La via delle lipossigenasi (5-, 12- e 15- Lipossigenasi)che porta alla formazione di
Acidi Idrossi-Eicosa-tetra-enoici e dei Leucotrieni;
3) La via della P-450-Epossigenasi che porta alla formazione di Acidi Epossi- ed
Idrossi- Eicosa-tetra-enoici;
4) La via della perossidazione lipidica non enzimatica catalizzata dai Radicali dell‘
Ossigeno, che però interviene sull‘ Ac. Arachidonico esterificato.
Le vie che hanno magiore interesse ed applicazioni Farmacologi-che sono quella
della PGH-Sintasi e della 5-Lipossigenasi.
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