I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 427

 selettività  non saturabilità  irreversibilità Gli anestetici locali identificano un particolare sito di legame in una zona caratteristica del canale del Na+: nel 6° dominio transmembrana della 4° subunità di tipo A.Proprio questo pezzo di proteina va a legarsi all‘anestetico locale perché proprio in tale zona quella proteina (nel passaggio di membrana) ha un andamento detto ―spiroide‖ ed espone degli aa come la fenilalanina e la tirosina e più in alto, quasi a orientare l‘anestetico locale, la isoleucina. L‘anestetico locale penetra nel canale, si orienta con la sua estremità lipofila e si lega a questi aa che sono esposti sulla proteina. Determinandosi questo legame si instaurano due tipi di azione: a. di tipo CONFORMAZIONALE del canale b. di tipo IONICO. a. In quello conformazionale la proteina si accorcia, si spiralizza ancora di più. Quindi c‘è una maggior difficoltà al passaggio degli ioni su una base di tipo meccanico, ma questo non è ancora sufficiente .Abbiamo detto che questo rapporto è caratteristico dei pH che si trovano nella membrana cellulare e nel canale ed hanno:  una breve catena laterale semirigida  un N che può essere polarizzabile.  Questo N si carica positivamente e quindi respinge in ingresso gli ioni omologhi, cioè gli ioni carichi positivamente: gli ioni Na. b. Esiste un ostacolo all‘ingresso del Na che ha un duplice meccanismo: ionico e meccanico. Se questo anestetico pur non avendo un‘attività così elevata come quella per i canali del Na ,ma riesce a penetrare nei canali anche del K, questo svolge la medesima azione. L‘azione meccanica è minore per l‘interazione con la proteina che costituisce il canale del K ,è simile ma non è così precisa come quella del canale del Na e nello stesso tempo, l‘azoto polare respinge, in questo caso, in uscita, gli ioni K Ecco quindi il blocco della formazione e della conduzione dell‘impulso nervoso. Gli esteri e le amidi sono farmaci molto sicuri, introducono effetti secondari tossici a meno che non si commettano degli errore. L‘anestetico deve tenere conto del TIPO DI STRUTTURA: ad esempio, la mucosa orale è riccamente vascolarizzata, anche la lingua e la glottide ha una grossissima vascolarizzazione, e quindi erroneamente si può andare in vena. A questo punto, le alte concentrazioni di anestetico locale vanno in circolo: per molto tempo si è temuto l‘azione simpaticomimetica per esempio a livello cardiovascolare e a livello del tono vasale, perché se queste amine simpaticomimetiche vengono assorbite troppo velocemente possono causare effetti collaterali, tachicardia o fibrillazione. Esistono due anestetici che attraverso questo meccanismo d‘azione possono svolgere un‘azione di tipo secondario e nel frattempo possono essere sfruttati terapeuticamente 427