I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Página 364

50% delle cellule midollari e la malattia diventa estremamente aggressiva e non
responsiva alla terapia (che è la stessa della fase acuta); la prognosi è infausta. Col
trattamento tradizionale, la sopravvivenza mediana è di circa 5 anni, ma il range è
molto ampio. In alcuni pazienti con forma aggressiva, l'aspettativa di vita è in
termini di mesi, mentre in altri con LMC indolente, responsiva ai farmaci, la
sopravvivenza è di 10 o più anni. Nei pazienti più giovani (<40 anni), il trapianto
allogenico di midollo tra fratelli HLA-identici rappresenta il trattamento
risolutivo: è in grado di guarire il 60-70% dei pazienti con LMC in fase cronica, il
15-25% dei pazienti in fase accelerata e una percentuale inferiore al 15% di quelli
in fase blastica. L'imatinib inibisce in modo specifico la proteina oncogena bcrabl, competendo con l'ATP (adenosintrifosfato), il ligando fisiologico della brcabl, per lo stesso sito all'interno della proteina e impedendo alla tirosina chinasi di
trasmettere alle cellule del midollo i segnali che causano iperproduzione di globuli
bianchi. In uno studio di fase 1 su pazienti con LMC in fase cronica non
responsivi o intolleranti all'interferone alfa, si è ottenuta una risposta ematologica
completa (dimezzamento del numero di globuli bianchi) in 53 dei 54 pazienti
trattati con almeno 300 mg al giorno di imatinib; nel 54% si è ottenuta una
risposta citogenetica, che nel 13% dei pazienti è risultata completa. In un altro
studio simile di fase 1, 58 pazienti sono stati trattati con dosi crescenti da 300 a
1.000 mg al giorno; una risposta ematologica completa è stata raggiunta in 8
pazienti, 4 tra i 38 pazienti con LMC in fase blastica e 4 tra i 20 pazienti con CML
in trasformazione linfoblastica o acuta positivi al cromosoma Philadelphia. Nella
maggior parte dei casi, le risposte sono state di breve durata; i pazienti con forma
linfoide sono tutti recidivati nell'arco di 4 mesi. I tre studi di fase 2 sinora
realizzati hanno arruolato più di 1.000 pazienti. In 532 pazienti con LMC in fase
cronica nei quali l'interferone aveva fallito, l'imatinib (400 mg al giorno) ha
indotto una risposta ematologica completa nel 95% e una risposta citogenetica
completa nel 41% dei pazienti. Su 235 pazienti con LMC in fase accelerata,
(imatinib 400 mg/die nel 33% dei pazienti, 600 mg/die nel 67%) si è ottenuta una
risposta ematologica completa nel 34% e una risposta ci togenetica completa nel
17% dei pazienti. Su 260 pazienti con LMC in fase blastica, (600 mg/die di
imatinib nell'86%) solo il 7% ha presentato una risposta ematologica e
citogenetica completa. Il tempo mediano per ottenere una risposta ematologica è
stato di 4 settimane; nella maggioranza dei pazienti in fase cronica e accelerata, le
risposte sono durate più di 6 mesi. A tutt'oggi non è, però, possibile stabilire la
durata della risposta e gli effetti a lungo termine dell'imatinib, in considerazione
della dimostrata capacità di resistenza dalle cellule neoplastiche del midollo. Il 2%
dei pazienti in fase cronica o accelerata e il 5% di quelli in fase blastica hanno
sospeso il trattamento a causa di effetti indesiderati gravi. Gli effetti indesiderati
hanno avuto una incidenza maggiore nella LMC avanzata, ma non è chiaro se
questo derivi dalla fase della malattia o dalle dosi più elevate di imatinib
utilizzate. I disturbi più frequenti sono stati nausea (58-71%) e vomito (30-55%),
edemi (56-71%), crampi muscolari (26-50%), diarrea (37-53%), rash cutanei (3443%), cefalea (26-30%). La nausea è meno frequente quando l'imatinib viene
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