I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015

quotidiana. È dotato di un‘elevata penetrazione nel LCR ( 70% dei livelli sierici) ed è diventato utile soprattutto nel trattamento della meningite criptococcica e da coccidioide (v. oltre). Esso inoltre offre un‘efficace alternativa meno tossica rispetto all‘amfotericina B nel trattamento della candidemia nei pazienti n on neutropenici. Anche se originariamente è stato approvato per il trattamento delle micosi sistemiche al dosaggio di 200-400 mg al giorno, per alcuni pazienti gravemente malati da alcuni tipi di micosi possono essere necessarie dosi più elevate, quali 800 mg/die (v. oltre) e in alcuni trial limitati sono state utilizzate persino dosi quotidiane 1000 mg senza un‘apparente eccessiva tossicità. La Candida cruzii è tipicamente fluconazolo-resistente, mentre la Candida (Torulopsis) glabrata è generalmente meno sensibile rispetto alla C. albicans. Recentemente stanno aumentando in maniera progressiva altri tipi di Candida sp fluconazolo-resistenti, anche in relazione al ripetuto e diffuso utilizzo del farmaco per il trattamento e la prevenzione della candidosi e di altre micosi. Finora la maggior parte degli isolati resistenti di Candida sembra comunque sensibile all‘itraconazolo anche se alcuni non lo sono. Di particolare interesse sono le segnalazioni di Candida fluconazolo-resistente in pazienti senza AIDS e mai sottoposti in precendenza a terapia con azoli. Per evitare l‘utilizzo indiscriminato del fluconazolo è fortemente raccomandata una limitazione, almeno finquando non si dimostrino inefficaci altre terapie per le candidosi mucocutanee. Malessere GI e rash cutaneo sono i più comuni effetti collaterali. Una tossicità più grave è rara, ma l‘uso del fluconazolo è stato associato a necrosi epatica, alla sindrome di Stevens-Johnson, ad anafilassi, ad alopecia e ad anomalie congenite successive all‘uso del farmaco oltre il primo trimestre di gravidanza. Le interazioni con altri farmaci si verificano meno frequentemente con il fluconazolo che con il ketoconazolo o l‘itraconazolo. Tuttavia il fluconazolo talora determina un incremento dei livelli sierici di ciclosporina, rifabutina, fenitoina, anticoagulanti orali tipo warfarin, farmaci alla sulfonilurea quali la tolbutamide o zidovudina. La rifampicina può ridurre i livelli ematici di fluconazolo. L‘itraconazolo è diventato il trattamento standard della sporotricosi linfocutanea così come dell‘istoplasmosi lieve o moderatamente grave, della blastomicosi e della paracoccidioidomicosi. Inoltre si è dimostrato efficace in casi lievi di aspergillosi invasiva, in alcuni casi di coccidioidomicosi e in alcuni tipi di cromomicosi. Per l‘elevata solubilità nei lipidi e legame proteico, i livelli ematici di itraconazolo tendono a essere bassi ma i livelli tissutali sono generalmente elevati. I livelli del farmaco nelle urine o nel LCR sono trascurabili. L‘itraconazolo, nonostante non sia il farmaco di scelta, è stato utilizzato con successo per risolvere alcuni tipi di meningite micotica. L‘itraconazolo, come il ketoconazolo, per l‘assorbimento richiede un pH acido, pertanto i livelli ematici dopo somministrazione orale possono variare. Le bevande acide (p. es., coca-cola, succhi di frutta acidi) o il cibo possono migliorarne l‘assorbimento. Tuttavia l‘assorbimento può essere ridotto quando l‘itraconazolo viene assunto con qualunque prescrizione o farmaco utilizzato per ridurre l‘acidità gastrica. Numerose sostanze possono ridurre le concentrazioni sieriche dell‘ 304

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