I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 280

L'HIV integrasi rappresenta un target molto interessante per lo sviluppo di nuovi
farmaci antiretrovirali: infatti interviene a ben tre livelli del ciclo vitale del virus. I
dichetoacidi sono delle molecole studiate dai ricercatori della Merck che in vitro
presentano una attività in tutti e tre gli steps dell'enzima ma in vivo solo di blocco del
processo di integrazione.
Nuovi farmaci antiretrovirali con attività nei confronti di ceppi di HIV farmacoresistenti
- Nuovi farmaci antiretrovirali non nucleosidici inibitori della transcriptasi
inversa(NNRTI)
La farmacoresistenza è la causa più frequente di fallimento terapeutico, inoltre ci
sono evidenze che dimostrano una maggiore trasmissibilità per i virus resistenti. Le
resistenze sono provocate da mutazioni nel genoma di HIV che codificano
cambiamenti strutturali degli enzimi target che possono compromettere il legame o
l'efficacia del farmaco inibitore. Si è pensato perciò di cercare nuovi farmaci che
interagissero con gli enzimi mutanti in modo da potere essere attivi nei confronti dei
ceppi di HIV resistenti.
TMC 120 e TMC 125
nuovi NNRTI, hanno attività sia in vitro che in studi clinici (fase 2) contro ceppi con
le classiche mutazioni che conferiscono resistenza agli NNRTI. Studi in vitro
sembrano dimostrare inoltre un ritardo nello sviluppo delle resistenze stesse,
coinvolgendo diverse mutazioni., in confronto alla prima classe di NNRTI. Questi
farmaci si sono dimostrati attivi anche in pazienti naive.
TMC114 e 126
due inibitori di proteasi, vengono proposti come farmaci "anti-resistenze"capaci di
prevenire o ritardare lo sviluppo di resistenze agli inibitori di proteasi.Altri inibitori
della proteasi e analoghi nucleosidici sono in fase iniziale di studio con questa
strategia.
Capravirina (AG-1549) (Agouron Pharmaceuticals):
Studi in vitro hanno evidenziato una elevata efficacia antivirale di questo farmaco nei
confronti di ceppi virali contenenti singole mutazioni (quali K103N, V106A, Y188C,
L100I e P236L) in grado di conferire resistenza agli NNRTI attualmente disponibili.
La mutazione Y181C, oppure più mutazioni associate (K103N e L100I, oppure
V106A e F227L), hanno invece mostrato di ridurre la sensibilità all'AG-1549.
La biodisponibilità dopo somministrazione orale è aumentata dalla assunzione con il
cibo, e l'emivita è di circa 1,5-2 ore dopo una dose di 700 mg due volte al giorno. La
Capravirina viene metabolizzata dal citocromo P450, e la sua concentrazione
aumenta di circa 2 volte quando è associata a Nelfinavir o Indinavir, senza che
comunque vi sia un significativo effetto farmacologico.Nel Settembre 2000 è iniziato
uno studio multicentrico di fase II/III che potrà aruolare circa 630 pazienti.
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