I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 276

- Nuovi inibitori di proteasi
Finora sono entrati in commercio sei inibitori di proteasi, inoltre quelli esistenti sono
sempre più frequentemente somministrati in associazione con ritonavir a bassa dose
per aumentare la loro potenza e semplificarne il dosaggio, strategia riflessa dalla
formula di associazione, di recente commercializzazione, di lopinavir-ritonavir. Le
elevate concentrazioni plasmatiche raggiunte con i reg imi potenziati da ritonavir in
alcuni casi sono in grado di avere la meglio su bassi livelli di resistenza virale, dando
la possibilità di prolungare nel tempo l'efficacia degli agenti attualmente disponibili
in pazienti con un fallimento terapeutico in fase iniziale. Peraltro la resistenza
crociata ai P.I., ivi inclusi i regimi potenziati da ritonavir, e la resistenza di alto grado
sono un problema emergente, inoltre l'intera classe di farmaci è messa alle strette da
quesiti concernenti la tollerabiltà, i costi, la tossicità a lungo termine in particolare
metabolica. Lo sviluppo di nuovi I.P. con attività nei confronti dei ceppi resistenti e
con più accettabili profili di tossicità resta una importante priorità. La BoehringerIngelheim sta sviluppando il tipranavir, il primo I.P. non peptidomimetico. Questo
agente è molto attivo in vitro contro i ceppi virali resistenti agli attuali I.P.
Lo sviluppo di questo farmaco è stato ritardato da difficoltà nel trovare una
formulazione che offra buona biodisponibilità unita a un numero accettabile di
compresse. Sono in corso studi su pazienti IP experienced per vedere se la molecola
mantiene sul piano clinico quanto promette in vitro. Atazanavir (BMS-232632) è il
nuovo inibitore della BMS. La sua farmacocinetica permette la monodose giornaliera
senza necessità di associarlo a Ritonavir. Il farmaco è attivo in vitro verso ceppi virali
resistenti agli attualki I.P. , anche se tale dato deve essere ancora confermato in vivo.
Uno studio in fase II con un discreto numero di pazienti (322) ha dimostrato per il
farmaco una efficacia superiore al Nelfinavir nel trattamento dei soggetti naive in
associazione con stavudina e didanosina (non con un grosso divario tra i 2 farmaci).
Va segnalato che, al dosaggio consigliato (400 mg die in monosomministrazione
giornaliera) vi è stato un aumento della bilirubina indiretta superiore a due volte e
mezzo i valori normali nel 28% dei casi, quindi un subittero clinicamente manifesto.
Particolarmente interessante è il fatto che la molecola non sembra indurre le anomalie
dell'assetto lipidico associate agli altri I.P.
Atazanavir (Bristoll-Myers Squibb)
Descrizione : Si tratta di un azapeptide, molecola diversa rispetto agli IP attualmente
esistenti. Per tale motivo il profilo di resistenze in vitro appare essere differente, e
quindi il farmaco risulta attivo anche verso ceppi resistenti agli altri IP. E' molto
potente, con un grado di attività simile a quello del Lopinavir/r, e negli studi di fase I
è apparso ben tollerato; negli animali non sono stati osservati effetti genotossici o
teratogeni. Posologia e farmacocinetica: Le compresse sono da 200 mg. L'emivita è
di 36-48 ore e la biodisponibilità è del 57-80% dopo pasto leggero. Può essere quindi
somministrato in monodose quotidiana. Effetti collaterali : Anche gli studi di fase II
hanno confermato l'ottima tollerabilità dell'Atazanavir: l'effetto avverso principale è
stato il riscontro di iperbilirubinemia indiretta, osservato nei primi due mesi di
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