I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 275

(tenofovir di fosfato) da parte della kinasi delle cellule T linfocitarie (a riposo ed
attivate) dei macrofagi e dei monociti. Dato che la molecola non ha biodisponibilità
per os, si è sviluppato un profarmaco (tenofovir DF=disoproxil fumarato) che, una
volta assorbito, viene rapidamente convertito a tenofovir. Viene somministrato alla
dose di una compressa al giorno (300mg). Il farmaco è stato valutato in pazienti naive
ed experienced e in varie combinazioni con tutti gli antiretrovirali attualmente
disponibili in commercio. I primi studi hanno identificato in 300 mg in unica
somministrazione la dose ottimale. A tale dosaggio il farmaco ha dimostrato attività
statisticamente significativa e durevole in due studi controllati vs placebo (studio 902
e 907), attività misurata come decremento nel tempo dei livelli plasmatici di HIVRNA di 10 log, e, nello studio 907, come maggiore proporzione di pazienti che hanno
raggiunto livelli di HIV-RNA sotto i limiti quantificabili rispetto al placebo. Il
farmaco ha un profilo di resistenza favorevole, essendo attivo sia su ceppi virali wild type sia su molti ceppi farmaco-resistenti. In particolare, studi sperimentali hanno
evidenziato attività su ceppi che esprimono resistenza alla zidovudina
(D67N+K70R+T215Y) resistenza alla lamivudina (M184V) alla didanosina (L74V)
zalcitabina (T69D) ed a multipli agenti nucleosidici (Q151M). Una attivita' ridotta è
stata invece riscontrata con la mutazione K65R RT e T69S, ma si tratta di mutazioni
di raro riscontro in vivo. Studi clinici hanno dimostrato che tenofovir è dotato di
attività nei confronti di ceppi di HIV resistenti e non resistenti ad analoghi
nucleosidici, e resistenti a inibitori di proteasi, hanno evidenziato inoltre una bassa
incidenza di resistenze genotipiche (3%) o fenotipiche al tenofovir dopo 48 settimane
di trattamento. Di conseguenza, il tenofovir appare efficace in pazienti in
progressione di malattia sia immunologica che virologica anche se estesamente
pretrattati. Non sembra vi siano differenze dell'efficacia legate a sesso, razza, età,
valori di HIV-RNA e valori di CD4 al baseline . La somministrazione con il cibo
aumenta la biodisponibilità del farmaco. Da sottolineare i vantaggi della
monosomministrazione - resa possibile da una lunga emivita, alternativa a gran parte
delle terapie antiretrovirali attuali che presentano un numero elevato di compresse o
di restrizioni per l'assunzione. Non si sono rilevate interazioni clinicamente
significative con altri farmaci. Il trattamento è generalmente ben tollerato, tant'è che il
numero di eventi avversi, di alterazioni di laboratorio e di abbandoni della terapia
negli studi sono stati sovrapponibili a quelli del placebo, solo con una incidenza
lievemente maggiore di sintomatologia gastroenterica di modesta o media entità. Gli
studi in vitro per valutare il legame del tenofovir con la DNA polimerasi gamma, il
rapporto tra DNA mitocondriale e cellulare e la produzione di acido lattico hanno
dimostrato un potenziale basso in rapporto al possibile sviluppo di tossicità
mitocondriale. Vi è grande necessità, per il trattamento dell'HIV nel lungo periodo, di
avere nuovi farmaci che possano essere assunti con facilità e siano in grado di
mantenere nel tempo la loro attività selezionando resistenze il meno possibile,
mantenendo una durevole soppressione virale e preservando future opzioni
terapeutiche. Il tenofovir viene proposto con questi scopi, per il trattamento sia di
pazienti naive che experienced. Il farmaco è attualmente disponibile con modalità di
expanded-access.
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