I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 26

acetilate. La sulfoconiugazione è la reazione che avviene tra un gruppo fenolico o
alcolico e il solfato inorganico, il quale in parte deriva dagli aminoacidi solforati (p.
es., la cisteina). Gli esteri solfati così formati sono composti polari e vengono
facilmente escreti con le urine. I farmaci che formano coniugati solfati includono il
paracetamolo, l‘estradiolo, la metildopa, il minoxidil e la tiroxina. La metilazione è
una delle vie metaboliche più importanti per l‘inattivazione di alcune catecolamine.
Vengono metilati anche la niacinamide e il tiouracile.
Variazioni legate all‘età
Poiché i neonati possiedono sistemi enzimatici microsomiali epatici ancora non
completamente sviluppati, essi hanno difficoltà a metabolizzare molti farmaci (p. es.,
l‘esobarbitale, la fenacetina, l‘amfetamina, la clorpromazina). Nei neonati, la
maggiore lentezza della conversione in glucuronidi può avere effetti gravi. Per
esempio, dosi equivalenti in mg/kg di cloramfenicolo che vengono ben tollerate dai
pazienti più grandi possono portare alla sindrome del neonato grigio e a
concentrazioni ematiche di cloramfenicolo persistentemente elevate.
I pazienti anziani hanno spesso una ridotta capacità di metabolizzazione dei farmaci.
La riduzione varia a seconda del farmaco e non è mai grave come quella che si
osserva nei neonati
Variazioni individuali
A causa della variabilità individuale è difficile prevedere quale sarà la risposta clinica
a una determinata dose di un farmaco. Alcuni pazienti metabolizzano un farmaco così
rapidamente che le concentrazioni ematiche e tissutali terapeuticamente efficaci non
vengono mai raggiunte; in altri, il metabolismo può essere così lento che le dosi
abituali producono effetti tossici. Per esempio, le concentrazioni plasmatiche di
fenitoina allo stato stazionario variano da 2,5 a più di 40 mg/l (da 10 a più di 160
millimol/l) in pazienti diversi che ne abbiano assunta una dose giornaliera di 300 mg.
Una certa variabilità è dovuta alle differenze nella quantità dell‘enzima chiave
disponibile nel fegato, il CYP2C9, e alle differenze nell‘affinità dell‘enzima per il
farmaco. I fattori genetici svolgono un ruolo di primo piano nel determinare queste
differenze, ma possono contribuirvi anche le malattie concomitanti (particolarmente
le epatopatie croniche) e le interazioni farmacologiche (specialmente quelle che
provocano l‘induzione o l‘inibizione del metabolismo).
Limite di capacità
Per quasi tutti i farmaci, la velocità di metabolizzazione di ciascun enzima di ogni
determinata via metabolica possiede un limite superiore (limite di capacità). Alle
concentrazioni terapeutiche, di solito viene occupata soltanto una piccola frazione dei
siti enzimatici e la velocità di metabolizzazione aumenta con la concentrazione del
farmaco. Occasionalmente, quando la maggior parte dei siti enzimatici è stata
occupata, la velocità di metabolizzazione non aumenta in maniera proporzionale alla
concentrazione del farmaco. La conseguenza è un metabolismo limitato dalla
capacità. La fenitoina e l‘alcol possiedono questo tipo di metabolismo, il quale
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