I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 25

Il fegato è la sede principale del metabolismo (modificazione chimica) dei farmaci
nell‘organismo. Alcuni metaboliti sono farmacologicamente attivi. Una sostanza
inattiva che possiede un metabolita attivo è chiamata profarmaco, particolarmente se
è stata studiata per distribuire la sua forma attiva in maniera più efficace.
Vie biochimiche del metabolismo
Il metabolismo dei farmaci coinvolge una vasta gamma di reazioni chimiche, che
comprendono l‘ossidazione, la riduzione, l‘idrolisi, l‘idratazione, la coniugazione, la
condensazione e l‘isomerizzazione. Gli enzimi che vi intervengono sono presenti in
molti tessuti, ma generalmente sono più concentrati nel fegato. Per molti farmaci, il
metabolismo avviene in due fasi distinte. Le reazioni di fase I comportano la
formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione
(ossidazione, riduzione, idrolisi); esse sono reazioni di tipo non sintetico. Le reazioni
di fase II prevedono la coniugazione con un composto endogeno (p. es., l‘acido
glucuronico, il solfato, la glicina) e pertanto sono reazioni di tipo sintetico. I
metaboliti che si formano durante le reazioni sintetiche sono più polari e vengono
escreti più facilmente dai reni (con le urine) e dal fegato (con la bile) rispetto a quelli
che si formano nelle reazioni non sintetiche. Alcuni farmaci vengono sottoposti in
maniera alternativa alle reazioni di fase I oppure a quelle di fase II; la numerazione
delle fasi ha quindi un carattere funzionale piuttosto che sequenziale.
Citocromo P-450: il più importante sistema enzimatico del metabolismo di fase I è il
citocromo P-450, una superfamiglia di isoenzimi microsomiali che trasferiscono
elettroni e di conseguenza catalizzano l‘ossidazione di molti farmaci. Gli elettroni
vengono forniti dalla NADPH-citocromo P-450 reduttasi, una flavoproteina che
trasferisce elettroni dal NADPH (la forma ridotta del nicotinamide adenin
dinucleotide fosfato) al citocromo P-450. Gli enzimi del citocromo P-450 sono
raggruppati in 14 famiglie di geni, caratteristiche dei mammiferi, che hanno in
comune l‘identità della sequenza del DNA e la presenza di 17 sottofamiglie. Essi
vengono contrassegnati dalla sigla comune CYP, seguita da un numero arabo che
indica la famiglia, da una lettera che indica la sottofamiglia e da un altro numero
arabo che indica il gene specifico. Gli enzimi delle sottofamiglie 1A, 2B, 2C, 2D e
3A sono fondamentali per il metabolismo dei mammiferi; il CYP1A2, il CYP2C9, il
CYP2C19, il CYP2D6 e il CYP3A4 sono importanti per il metabolismo dell‘uomo.
La specificità degli enzimi contribuisce a spiegare molte delle interazioni tra i
farmaci; Differenze genetiche fra un paziente e l‘altro possono modificare queste
interazioni.
Coniugazione: la glucuronazione, la più comune reazione di fase II, è la sola che
avviene nel sistema enzimatico microsomiale del fegato. I glucuronidi vengono
secreti nella bile ed eliminati con le urine. Il cloramfenicolo, il meprobamato e la
morfina vengono metabolizzati in questo modo. La coniugazione aminoacidica con
glutamina o glicina produce composti (p. es., l‘acido salicilurico formato da acido
salicilico e glicina) che vengono rapidamente escreti con le urine ma che non
vengono estesamente secreti nella bile. L‘acetilazione è la via metabolica principale
per i sulfamidici. Anche l‘idralazina, l‘isoniazide e la procainamide vengono
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