I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 172

rappresentati da modificazioni - a livello della subunità 30 S dei ribosomi dei siti dove si legano gli aminoglicosidi, oppure - a livello della sub-unità 50 S - dei siti dove si legano i macrolidi. Altri esempi sono rappresentati dalle modificazioni della subunità beta della RNA-polimerasi nella resistenza alle rifamicine, da quelle della subunità A della DNA-girasi nella resistenza ai chinoloni e da quelle della diidrofolatoreduttasi in caso di resistenza al trimetropim. 5. Aumentata produzione di enzimi inibiti dall‘antibiotico: esempi di questo meccanismo sono l‘aumentata sintesi di D-L-alanina-racemasi e di dipeptidosintetasi negli streptococchi resistenti alla cicloserina e di diidrofolatoreduttasi in quelli resistenti al trimetoprim. Tuttavia la condizione più importante ed interessante, nell‘ambito di questo gruppo, è la resistenza ai betalattamici per iperproduzione di PBP, specie ad affinità diminuita. 6. Superamento del blocco metabolico con diretta assunzione del prodotto inibito: questo meccanismo fisiopatologico di resistenza è molto frequente nei confronti dei sulfamidici. In caso di resistenza a questi chemioterapici i microrganismi sono infatti in grado di utilizzare direttamente l‘acido folico preformato, vanificando l‘azione dei sulfamidici, che normalmente impediscono la sintesi di acido folico da parte della cellula procariota. 7. Iperproduzione di enzimi inattivanti che si legano all‘antibiotico formando una barriera non idrolitica: si tratta di un meccanismo identificato di recente. Il fenomeno, denominato "trapping" o "effetto spugna", sarebbe legato all‘iperproduzione di betalattamasi indotta dalle più recenti cefalosporine, dall‘imipenem e dai monobattamici, che non costituiscono peraltro un substrato per le betalattamasi stesse. Questi enzimi, pur non essendo in grado di inattivare gli anzidetti antibiotici, possono legarsi irreversibilmente ad essi formando complessi macromolecolari che precipitano nello spazio periplasmico, intasando ed impedendo a nuove molecole di antibiotico di raggiungere il bersaglio. Si formerebbe così una barriera betalattamasica non idrolitica in grado di proteggere le PBP dalle betalattamine non legate alle betattamasi. Limitazioni alla resistenza dei farmaci. L‘emergenza della resistenza ai farmaci nelle infezioni può essere minimizzata nei seguenti modi:  Mantenendo sufficientemente elevati i livelli del farmaco nei tessuti, per inibire sia la popolazione originale che quella mutante.  Somministrando simultaneamente due farmaci che non danno resistenza crociata, ciascuno dei quali ritarda l‘emergenza di mutanti resistenti 172