I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 171

antibiotici, oppure di modificarli in modo che il loro trasporto al sito
bersaglio risulti molto più problematico: acetiltransferasi (AAC),
fosforiltransferasi (APH) e adenililtransferasi (AAD). Si ritiene che questi
enzimi inattivanti risiedano nello spazio periplasmico della parete cellulare
dei Gram-negativi. Essi sono in genere enzimi costitutivi, hanno perlopiù
origine plasmidica e si evidenziano sia nei cocchi Gram-positivi, sia
soprattutto nei bacilli Gram-negativi. Gli enzimi che inattivano gli
aminoglicosidi possono essere codificati anche su trasposoni. Gli enzimi
fosfo-rilanti utilizzano ATP come donatore di fosforo e sono gli unici in
grado di determinare nei batteri elevati livelli di resistenza agli
aminoglicosidi; anche gli enzimi adenililanti utilizzano ATP come donatore
del gruppo adenilico, mentre gli enzimi acetilanti traggono il gruppo
acetilico dall‘acetil-coenzima A. La resistenza alle betalattamine, legata
all‘inattivazione intracellulare di questi farmaci, è dovuta alla produzione
nelle cellule resistenti di endo-betalattamasi: questi enzimi, prodotti da
microrganismi Gram-negativi, sono il più delle volte enzimi costitutivi
(quelli di origine plasmidica), ma a volte anche enzimi inducibili (quelli di
origine cromosomica), esplicano la loro azione nei confronti delle
penicilline e cefalosporine. Le endobetalattamasi sono spesso confinate
nello spazio periplasmatico della parete cellulare dei Gram-negativi,
venendo così a creare una barriera idrolitica a protezione delle PBP
(penicilin binding protein). Il cloramfenicolo ed il tiamfenicolo vengono
invece inattivati da specifiche acetiltransferasi costitutive negli enterobatteri
o inducibili nei cocchi Gram-positivi. Questi enzimi acetilano uno o
entrambi i gruppi idrossilici e metabolizzano i farmaci utilizzando l‘acetilcoenzima A come donatore del gruppo acetilico. I macrolidi vengono
inattivati ad opera di esterasi che idrolizzano l‘anello lattonico. Questi
enzimi vengono prodotti special-mente da Gram-positivi ma anche da
Gram-negativi. Anche le sinergistine vengono inattivate mediante
l‘intervento di acetiltransferasi prodotte da cocchi Gram-positivi.
3. Diminuita penetrazione dell‘antibiotico nella cellula batterica: si realizza
mediante alterazioni del sistema di trasporto dei farmaci dall‘esterno
all‘interno della cellula batterica, o attraverso alterazioni nella
composizione polisaccaridica della parete cellulare batterica,ma soprattutto
per modificazioni della membrana esterna. I chemioterapici verso i quali si
può realizzare questo meccanismo di resistenza sono gli aminoglicosidi, le
tetracicline, alcune penicilline e cefalosporine, il cloramfenicolo, i
macrolidi ecc.
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