I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 139

Nell‘uomo, la sottofamiglia del CYP3A è composta da almeno 4 geni ed il CYP3A4
sembra essere il più importante espresso sia nel fegato che nell‘intestino. La
variabilità interindividuale nell‘attività catalitica è accentuata, tuttavia finora non è
stata dimostrata l‘esistenza di alcun polimorfismo genetico. I CYP3A rappresentano
circa il 30 % di tutti gli isoenzimi del CYP450 presenti a livello epatico ed essendo
caratterizzati una ampia specificità di substrato, contribuiscono al metabolismo di
circa il 50 % dei farmaci utilizzati. Numerosi composti sono stati identificati come
substrati del CYP3A4, tra cui antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina,
imipramina), benzodiazepine (alprazolam, midazolam, triazolam), calcio-antagonisti
(nifedipina, felodipina, diltiazem, verapamil), antibiotici (eritromicina, claritromicina,
dapsone), antistaminici (terfenadina, astemizolo), e molti altri tra cui la ciclosporina,
l‘alfentanil e il lovastatin. Il CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo di
alcuni ormoni endogeni come ad esempio della 6b-idrossilazione di cortisolo,
testosterone e desametasone. Farmaci quali gli antifungini azolici (ketoconazolo,
itraconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (eritromicina claritromicina
troleandromicina) e la cimetidina, sono potenti inibitori di questa isoforma. E‘
interessante ricordare inoltre che anche alcuni flavonoidi naturali presenti nel succo
di pompelmo (narigenina, quercitina) sono in grado di inibire il CYP3A4, e possono
quindi determinare significative interazioni (midazolam, nifedipina, felodipina). Il
CYP3A4 è anche soggetto all‘effetto induttore di farmaci quali alcuni antiepilettici
(carbamazepina, fenitoina), barbiturici, rifampicina e glucocorticoidi (desametasone).
Esempi relativi al fenomeno dell‘induzione del CYP3A4 sono la riduzione
dell‘efficacia dei contraccettivi orali in seguito ad una diminuzione dei livelli di
estradiolo o l‘effetto induttivo della carbamazepina sul suo stesso metabolismo
(autoinduzione) che si evidenzia in poco più di una settimana di terapia.
Riveste un certo interesse il fatto che l‘attività del CYP3A4 sembra essere più elevata
nelle donne che negli uomini come dimostrato con il metilprednisolone. Si deve
infine ricordare che il CYP3A4 è l‘enzima maggiormente rappresentato a livello del
tratto gastrointestinale, dove può essere responsabile del metabolismo di molti
farmaci (terfenadina, astemizolo, triazolam).
Un elenco dei substrati, inibitori ed induttori dell‘enzima, e di alcune comuni
interazioni è presentato nelle tabelle 3 e 4.
Tabella 3 Substrati, inibitori, ed induttori del CYP3A4
SUBSTRATI
INIBITORI
Antidepressivi (Imipramina,
Antidepressivi (Nefazodone >
amitriptilina, sertralina,
fluvoxamina > fluoxetina >
venlafaxina, nefazodone)
sertralina, paroxetina,
Benzodiazepine (alprazolam,
venlafaxina)
triazolam, midazolam)
Antifungini azolici
Antifungini (ketoconazolo,
(Ketoconazolo, itraconazolo,
astemizolo)
fluconazolo)
Inibitori delle proteasi
(ritanovir, indinavir, nelfinavir,

INDUTTORI
Carbamazepina
Desametasone
Fenobarbitale
Fenitoina
Rifampicina

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