I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015

effetto inducente, si osservarono numerosi e gravi episodi emorragici dovuti alle elevate dosi di bisidrossicumarina il cui metabolismo non era più indotto dall‘ipnotico. ISOFORME DEL CITOCROMO P450 8. Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) Il CYP2D6 è uno dei più importanti isoenzimi coinvolti nel metabolismo ossidativo dei farmaci e sebbene sia quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale), catalizza l‘ossidazione di più di 30 farmaci (antidepressivi triciclici, neurolettici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi). Il CYP2D6 è presente in concentrazioni minori, oltre che a livello epatico, anche nel cervello. Questo sembra rivestire particolare importanza per l‘elevata affinità dimostrata verso composti quali la cocaina ed altri stimolanti centrali. Inoltre la conversione della codeina in morfina potrebbe rivestire maggiore importanza nel cervello che nel fegato. Il CYP2D6 è stato ampiamente studiato non solo per l‘importante ruolo svolto nel metabolismo di numerosi farmaci, ma soprattutto perché la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico, per cui è possibile distinguere nella popolazione almeno due fenotipi: metabolizzatori lenti (PM) e metabolizzatori rapidi (EM). La capacità di metabolizzare i farmaci varia non soltanto tra i singoli individui ma anche tra i differenti gruppi etnici. Ad esempio tra i Caucasici circa il 7% è rappresentato da PM per la debrisochina (probe drug utlilizzata per caratterizzare il fenetipo per questo enzima), mentre lo stesso gruppo è rappresentato in percentuale minore all‘1% negli Orientali. Il dosaggio di un farmaco metabolizzato dal CYP2D6 (come per gli altri enzimi polimorfici), dovrà quindi essere adattato alla capacità metabolica del singolo individuo, soprattutto per gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, desipramina, clomipramina, nortriptilina) o gli antipsicotici (aloperidolo, risperidone, tioridazina), ampiamente metabolizzati da tale enzima e caratterizzati da uno stretto indice terapeutico. E‘ inoltre utile riuscire a prevedere eventuali interazioni farmacocinetiche le quali, soprattutto per un enzima come il CYP2D6 coinvolto nel metabolismo di numerosi farmaci, rivestono una notevole importanza. Un elenco dei substrati, inibitori ed induttori dell‘enzima, e di alcune comuni interazioni è presentato nelle tabelle 1 e 2. Tabella 1 Substrati ed inibitori del CYP2D6 SUBSTRATI INIBITORI Antidepressivi Antidepressivi Amitriptilina Paroxetina Clomipramina Fluoxetina Desipramina Sertralina Doxepina Fluvoxamina Fluoxetina Nefazodone Imipramina Venlafaxina 137

I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 137