I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 136

intestinale a seguito dell‘uso di oppioidi, viene aggiunto in terapia il
fluconazolo per prevenire o trattare infezioni micotiche.
Nel corso dei primi tre anni dall‘introduzione nel mercato americano del
farmaco, la FDA ha ricevuto 34 segnalazioni di torsade de points e 23 di
prolungamento dell‘intervallo QT c verificatisi in pazienti trattati con cisapride.
Quattro di questi casi riguardavano pazienti in età pediatrica. In oltre la metà
dei casi segnalati, i pazienti assumevano anche un farmaco di cui era nota la
capacità di inibire il metabolismo della cisapride.
Esempio n. 3
Ad una donna di 63 anni in terapia di mantenimento con imipramina (100
mg/die) fu somministrato un altro antidepressivo, la fluvoxamina (100 mg/die),
nel tentativo di potenziare la risposta. Dopo alcuni giorni comparvero tremore,
secchezza delle fauci, costipazione e confusione, tipici effetti indesiderati da
triciclici. L‘interruzione del trattamento con fluvoxamina determinò la
scomparsa di tali effetti.
L‘analisi delle concentrazioni plasmatiche di imipramina durante il trattamento
con fluvoxamina evidenziarono che quest‘ultima provocava un drammatico
aumento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina. Questo effetto era
dovuto alla inibizione da parte della fluvoxamina della reazione di
demetilazione della imipramina mediata dal CYP1A2, come dimostrato da
studi in vitro.
Esempio n.4
L‘induzione del metabolismo dell‘acido valproico da parte della fenitoina può
determinare una significativa riduzione nelle concentrazioni plasmatiche
dell‘acido valproico o non determinare alcuna alterazione. Forse più
interessante é il fatto che la fenitoina ha il potenziale di aumentare
significativamente la produzione di 4-ene-valproato, una tappa intermedia del
processo metabolico. Un incremento delle concentrazioni di questo metabolita
sono state messe in relazione con l‘epatotossicità associata all‘uso di acido
valproico. Pertanto questa associazione, in particolare in soggetti sotto i due
anni di età, dovrebbe essere evitata.
Esempio n.5
Il fenobarbitale e la rifampicina, potenti induttori del CYP3A4, possono
interferire con il metabolismo di farmaci quali la warfarina, la ciclosporina o i
contraccettivi orali, la cui eliminazione verrà quindi accelerata. Il primo
esempio di induzione metabolica, riportato nel 1967, concerneva proprio
l‘interazione tra fenobarbitale ed anticoagulanti orali. In pazienti trattati con
bisidrossicumarina, che ricevevano anche barbiturici a scopo ipnotico, si è reso
necessario aumentare considerevolmente la dose di cumarinico allo scopo di
poter avere un buon controllo del tempo di protrombina. Quando i pazienti
cessarono l‘assunzione di barbiturico, e dopo 2-3 settimane scomparve il suo
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