I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 134

5. Conclusioni
Un elevato numero di farmaci comunemente impiegati nella pratica clinica é
metabolizzato da uno o più isoenzimi del citocromo P450. A causa di ciò, il
metabolismo di tali farmaci può risultare alterato in presenza di particolari condizioni
(ad es. l‘esistenza di un polimorfismo del gene che codifica per un determinato
enzima) o dalla contemporanea assunzione di altre sostanze capaci di agire come
induttori o inibitori degli enzimi in questione. In particolare, le interazioni
farmacologiche dei farmaci caratterizzati da uno stretto indice terapeutico, possono
causare conseguenze molto serie, con la comparsa di gravi effetti collaterali o
addirittura con il decesso del pazienti. Coloro che sono trattati con uno o più farmaci
(in particolare le fasce più a rischio, cioè soggetti in età pediatrica o anziani in
politerapia) dovrebbero essere a conoscenza dei potenziali rischi di interazioni
farmacologiche e della necessità che il medico si aggiorni sulla loro storia clinica e
sulle terapie in atto praticate prima di associarvi nuovi rimedi. In diversi case-reports
é infatti emerso che le interazioni farmacologiche sono spesso provocate da farmaci
prescritti in momenti diversi e da medici diversi, spesso a causa dell‘aggiunta di un
induttore o un inibitore ad un paziente in terapia cronica di mantenimento con un
farmaco ben conosciuto come substrato di un determinato isoenzima. La ricerca
farmaceutica attualmente si sta indirizzando verso l‘individuazione degli enzimi
responsabili del metabolismo di un farmaco prima che questo venga
commercializzato, e ancora meglio nelle prime fasi dello screening del farmaco
stesso. Questo potrebbe permettere l‘individuazione di possibili interazioni tra
farmaci o ancora aiutare a chiarire se fattori genetici possano avere un ruolo più o
meno importante nel suo metabolismo. Grazie alla possibilità di disporre di avanzati
sistemi per la studio del metabolismo in vitro (microsomi epatici umani, enzimi
espressi), e al continuo perfezionamento delle tecniche di biologia molecolare, è
ormai possibile evitare che un farmaco introdotto nel mercato farmaceutico debba
essere dopo breve ritirato a causa degli effetti indesiderati associati al suo
metabolismo, come nel caso eclatante del mibefradil.
6. Esempi di polimorfismo genetico
Esempio n.1
Gli antidepressivi triciclici correlati strutturalmente all‘amitriptilina, come ad
es imipramina e nortriptilina, vengono tutti idrossilati in posizione 2
dall‘enzima CYP2D6 con formazione di metaboliti inattivi. Differenze
geneticamente determinate nella capacità metabolica determinano l‘ampia
variabilità dell‘emivita di questi composti (ad es. da 18 fino a 93 ore per la
nortriptilina negli adulti) e possono in parte spiegare la variabilità nella risposta
clinica e nella comparsa di effetti collaterali tra i diversi pazienti.
Esempio n.2
Il polimorfismo genetico può spiegare la variabilità nella risposta clinica di
soggetti diversi alla stessa dose di codeina. L‘enzima CYP2D6 converte la
134