I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 134

5. Conclusioni Un elevato numero di farmaci comunemente impiegati nella pratica clinica é metabolizzato da uno o più isoenzimi del citocromo P450. A causa di ciò, il metabolismo di tali farmaci può risultare alterato in presenza di particolari condizioni (ad es. l‘esistenza di un polimorfismo del gene che codifica per un determinato enzima) o dalla contemporanea assunzione di altre sostanze capaci di agire come induttori o inibitori degli enzimi in questione. In particolare, le interazioni farmacologiche dei farmaci caratterizzati da uno stretto indice terapeutico, possono causare conseguenze molto serie, con la comparsa di gravi effetti collaterali o addirittura con il decesso del pazienti. Coloro che sono trattati con uno o più farmaci (in particolare le fasce più a rischio, cioè soggetti in età pediatrica o anziani in politerapia) dovrebbero essere a conoscenza dei potenziali rischi di interazioni farmacologiche e della necessità che il medico si aggiorni sulla loro storia clinica e sulle terapie in atto praticate prima di associarvi nuovi rimedi. In diversi case-reports é infatti emerso che le interazioni farmacologiche sono spesso provocate da farmaci prescritti in momenti diversi e da medici diversi, spesso a causa dell‘aggiunta di un induttore o un inibitore ad un paziente in terapia cronica di mantenimento con un farmaco ben conosciuto come substrato di un determinato isoenzima. La ricerca farmaceutica attualmente si sta indirizzando verso l‘individuazione degli enzimi responsabili del metabolismo di un farmaco prima che questo venga commercializzato, e ancora meglio nelle prime fasi dello screening del farmaco stesso. Questo potrebbe permettere l‘individuazione di possibili interazioni tra farmaci o ancora aiutare a chiarire se fattori genetici possano avere un ruolo più o meno importante nel suo metabolismo. Grazie alla possibilità di disporre di avanzati sistemi per la studio del metabolismo in vitro (microsomi epatici umani, enzimi espressi), e al continuo perfezionamento delle tecniche di biologia molecolare, è ormai possibile evitare che un farmaco introdotto nel mercato farmaceutico debba essere dopo breve ritirato a causa degli effetti indesiderati associati al suo metabolismo, come nel caso eclatante del mibefradil. 6. Esempi di polimorfismo genetico Esempio n.1 Gli antidepressivi triciclici correlati strutturalmente all‘amitriptilina, come ad es imipramina e nortriptilina, vengono tutti idrossilati in posizione 2 dall‘enzima CYP2D6 con formazione di metaboliti inattivi. Differenze geneticamente determinate nella capacità metabolica determinano l‘ampia variabilità dell‘emivita di questi composti (ad es. da 18 fino a 93 ore per la nortriptilina negli adulti) e possono in parte spiegare la variabilità nella risposta clinica e nella comparsa di effetti collaterali tra i diversi pazienti. Esempio n.2 Il polimorfismo genetico può spiegare la variabilità nella risposta clinica di soggetti diversi alla stessa dose di codeina. L‘enzima CYP2D6 converte la 134