I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 133

farmaci stessi che può portare sia al fallimento terapeutico che alla comparsa di effetti
collaterali.
In particolare, nel caso di interazioni a livello metabolico, e più precisamente a livello
delle isoforme del citocromo P450, si possono verificare i fenomeni di inibizione e
induzione enzimatica. La prima eventualità si verifica quando due o più farmaci
vengono metabolizzati dallo stesso enzima. Si viene in tal caso a determinare una
competizione di legame per la stesso sito enzimatico con conseguente diminuzione
del grado di metabolismo del farmaco con minore affinità. I meccanismi di inibizione
degli enzimi CYP450 possono essere suddivisi in tre categorie: reversibili, quasiirreversibili ed irreversibili, in dipendenza del tipo di interazione che si instaura tra
enzima e substrato (farmaco o suoi metaboliti). Alcuni farmaci e xenobiotici (es.
fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, etanolo, fumo di sigaretta) sono invece in
grado di indurre, sia a livello epatico che extraepatico, diversi CYPs, tra cui il CYP
1A1, 1A2, 2C9, 2E1, 3A4. A differenza dell‘inibizione, che rappresenta una risposta
quasi immediata, l‘induzione è un processo regolatorio lento, che può ridurre la
concentrazione plasmatica di un farmaco, e di conseguenza comprometterne
l‘efficacia, in maniera tempo dipendente. L‘induzione enzimatica prevede infatti un
aumento della trascrizione genica, e quindi della sintesi della proteina enzimatica,
come risposta adattativa che protegge le cellule da xenobiotici tossici aumentandone
l‘attività detossificante. É in un certo senso difficile predire i tempi richiesti affinché
si verifichi l‘induzione di un enzima. Diversi fattori, inclusi l‘emivita del farmaco ed
il turn-over dell‘enzima, possono infatti concorrere nel suo determinismo.
Le conseguenze più importanti della induzione dei CYPs nella terapia farmacologica
sono: a) una riduzione degli effetti farmacologici in seguito ad un incremento del
metabolismo del farmaco; b) una diminuzione della tossicità, attraverso una
detossificazione più rapida, o un aumento della tossicità, in seguito alla maggiore
produzione di metaboliti reattivi.
La rilevanza clinica attribuibile ad una eventuale interazione farmacologica deve però
essere valutata anche alla luce di alcune importanti caratteristiche sia del farmaco il
cui metabolismo viene inibito, quale ad esempio l‘indice terapeutico, e sia del
farmaco inibitore o induttore, quali ad esempio la potenza e la selettività.
In seguito ai numerosi studi effettuati allo scopo di caratterizzare le diverse isoforme
del CYP450 e di definire l‘esistenza di substrati, inibitori o induttori più o meno
selettivi, è oggi possibile, utilizzando diversi approcci, in vitro ed in vivo, identificare
quali isoforme siano responsabili del metabolismo di un nuovo farmaco e prevedere
la possibilità che esso sia soggetto ad interazioni con altri farmaci, specialmente se
comunemente utilizzato in polifarmacoterapia.
Non dobbiamo ancora dimenticare che anche sostanze presenti negli alimenti
possono influenzare l‘attività degli isoenzimi P450, che anche il fumo di sigaretta può
indurre il metabolismo di substrati del CYP1A2 quali la clozapina, la fluvoxamina,
teofillina o la caffeina, o ancora che pazienti con dipendenza da alcohol sono soggetti
ad un elevato rischio di epatotossicità da acetaminofene a causa della capacità di
indurre gli enzimi (CYP1A2 e CYP2E1) coinvolti nella formazione dei metaboliti
tossici del farmaco.
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