I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 132

determinata nella velocità dei processi metabolici può provocare l‘accumulo di un
farmaco nell‘organismo con un aumentato rischio di effetti collaterali, mentre un
incremento di tale velocità può condurre ad un fallimento terapeutico, causa il
mancato raggiungimento di livelli plasmatici efficaci.
E‘ stato osservato che esiste una certa variabilità interindividuale nel contenuto e
nell‘attività di diversi enzimi del citocromo P450. Tra i molteplici fattori responsabili
di tale fenomeno, il polimorfismo genetico è sicuramente il più importante.
Il termine polimorfismo genetico definisce un carattere monogenico
presente nella popolazione in almeno due diversi fenotipi (e verosimilmente in
almeno due genotipi), di cui il più raro con frequenza di almeno 1-2 %.
Il polimorfismo genetico relativo agli enzimi metabolizzanti i farmaci determina nella
popolazione l‘esistenza di almeno due distinti sottogruppi o fenotipi con differente
capacità metabolica: metabolizzatori lenti (PM) e metabolizzatori rapidi (EM).
Ovviamente, la presenza di varianti enzimatiche ad attività ridotta o nulla o, al
contrario, ad attività molto elevata, ha importanti risvolti clinici e tossicologici. I PM
sono esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche di farmaco,
e di sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione-dipendenti. Al contrario i
soggetti EM (e ancora più alcuni soggetti identificati come metabolizzatori ultra
rapidi, UR) rischiano di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi.
La capacità metabolica individuale può essere determinata mediante test di
fenotipizzazione, basati sulla somministrazione di una singola dose orale di un
marker enzimatico, quali ad esempio, debrisochina, sparteina o destrometorfano
(CYP2D6), oppure mediante tipizzazione genetica con tecniche di biologia
molecolare. L‘identificazione delle principali varianti alleliche degli enzimi
polimorfici ci consente infatti di genotipizzare gli individui, e quindi di predire quali
soggetti sono più esposti al rischio di sviluppare effetti indesiderati, con una tecnica
di minima invasività (un unico prelievo di 10 ml di sangue è tutto ciò che viene
richiesto al paziente) e completamente scevra dai rischi connessi con altre tecniche
quali ad esempio la fenotipizzazione (possibili interferenze con altre terapie in atto,
reazione abnorme al probe-drug). Determinare quale sia il genotipo di un individuo
può essere di notevole importanza non solo nel breve, ma anche nel lungo termine, in
quanto il genotipo, come tutti i caratteri genetici, non è soggetto a cambiare nel corso
dell‘esistenza.
4. Interazioni tra farmaci
L‘uso contemporaneo di più farmaci è spesso essenziale per il raggiungimento del
risultato terapeutico desiderato o per il trattamento di patologie concomitanti. La
polifarmacoterapia è una pratica ormai accettata e necessaria in situazioni quali ad
esempio l‘ipertensione, l‘insufficienza cardiaca, la chemioterapia antitumorale, molte
malattie psichiatriche, nelle quali l‘uso di un farmaco risulta efficace solo in una
piccola percentuale di pazienti.
E‘ ormai noto che la contemporanea assunzione di più farmaci può condurre ad
interazioni di diversa natura, tutte comunque risultanti in una alterata azione dei
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