I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 131

Molti effetti indesiderati trovano la loro causa prima in alterazioni di quei processi
metabolici a cui quasi tutti gli xenobiotici vanno incontro, principalmente a livello
epatico, ed il cui fine ultimo é quello di modificarne le proprietà chimico fisiche,
facilitandone l‘escrezione.
Durante il processo di biotrasformazione epatica, principale meccanismo con il quale
viene regolata la concentrazione del farmaco nell‘organismo e quindi nel sito
d‘azione, il farmaco progenitore viene convertito in uno o più metaboliti
(farmacologicamente attivi o inattivi) dotati di maggiore polarità, quindi più
idrosolubili e facilmente eliminabili con l‘urina o con la bile. Tale processo avviene
attraverso la trasformazione dei gruppi funzionali della molecola (reazioni di fase I
quali ossidazioni, riduzioni ed idrolisi) e la successiva coniugazione con sostanze
endogene per la formazione di composti inattivi (reazioni di fase II quali
glucuronidazione, solfatazione).
Il principale responsabile delle reazioni di fase I di un‘ampia varietà di composti
endogeni ed esogeni, chimicamente e biologicamente non correlati, è il sistema
epatico del citocromo P450, costituito da una serie di isoenzimi localizzati sulle
membrane microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio principalmente a livello
epatico e/o in tessuti extraepatici, quali il tratto gastrointestinale, i reni, i polmoni, la
cute ed il sistema nervoso centrale. Tutte le isoforme enzimatiche del citocromo P450
sono proteine contenenti un gruppo eme, inizialmente identificate come pigmenti
rossi (P) che producevano una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico
a 450 nM.
Gli isoenzimi del citocromo P450 sono stati suddivisi in famiglie e sottofamiglie, in
base alla somiglianza strutturale nella sequenza aminoacidica, ed indicati con il
prefisso CYP seguito da un primo numero indicante la famiglia, una lettera indicante
la sottofamiglia ed un secondo numero indicante il singolo isoenzima 12.
Negli ultimi anni sono stati identificati circa 30 CYPs, 7 dei quali svolgono un ruolo
determinante nel metabolismo dei farmaci (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4,
2E1).
3. Polimorfismo genetico
Esiste una marcata variabilità, sia interindividuale che interetnica nella capacità di
metabolizzare i farmaci. Tale variabilità rende parzialmente conto delle differenti
risposte (il cui range può variare dalla mancanza di effetti clinici alla comparsa di
gravi effetti tossici) alla stessa dose di farmaco quotidianamente osservate nella
pratica clinica. A determinare tale variabilità concorrono fattori di natura diversa:
fisiologici (età, sesso), patologici (es. malattie epatiche o renali), ambientali (es.
interazioni tra farmaci o altri composti chimici), genetici. Proprio l‘individuazione e
la caratterizzazione delle variazioni nella risposta ai farmaci dovute a fattori ereditari
è oggi oggetto di studio di una branca della genetica nota appunto come
farmacogenetica.
La maggior parte delle modificazioni farmacocinetiche di natura genetica attualmente
conosciute riguarda la variabilità interindividuale nell‘attività degli enzimi
responsabili del metabolismo di alcuni farmaci: una riduzione geneticamente
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