I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 130

prezzo da pagare per tutto questo è molto alto. I morti da Viagra sono solo l‘ultimo
eclatante esempio di una storia, quella della farmacologia, segnata da episodi spesso
drammatici.
Negli ultimi anni l‘interesse del mondo scientifico verso gli isoenzimi del citocromo
P450 é aumentato notevolmente, mentre si veniva progressivamente chiarendo il loro
ruolo nelle interazioni farmacologiche, nella tossicità dei farmaci e nella formazione
di metaboliti carcinogeni. In particolare, l‘attenzione nei confronti delle interazioni
farmacologiche che coinvolgono gli isoenzimi del CYP450 è stata notevolmente
rafforzata dalle direttive della Food and Drug Administration (FDA), che qualche
anno fa per questa ragione ha sospeso la terfenadina (Seldane®) dal mercato
farmaceutico. Il metabolismo della terfenadina é catalizzato da un isoenzima, il
CYP3A4, che può essere inibito da farmaci di comune impiego quali eritromicina o
ketoconazolo. L‘inibizione del metabolismo della terfenadina determina un aumento
delle concentrazioni plasmatiche del farmaco che può provocare aritmie. Secondo i
dati pubblicati dalla FDA, fino ad oggi la tossicità da terfenadina può essere correlata
a 396 decessi. In particolare sono stati segnalati 39 casi di torsades de pointes, 145
casi di allungamento dell‘intervallo QTc e 207 casi di arresto cardiaco.
Ancora più attuale è l‘annuncio con il quale l‘8 Giugno 1998 la Roche ha stabilito il
ritiro dal mercato farmaceutico del mibefradil (Posicor®), nuovo farmaco calcioantagonista, in seguito alle crescenti evidenze riguardanti l‘ampio spettro di
interazioni (molte delle quali c on farmaci comunemente utilizzati per il trattamento
di patologie cardiovascolari), e dopo solo un anno dalla sua introduzione in Europa e
negli USA. E‘ stato chiarito che il mibefradil inibiva l‘attività del CYP3A4, una delle
più rappresentate isoforme del citocromo P450 ( ~ 30%) determinando quindi un
pericoloso aumento delle concentrazioni plasmatiche di tutti quei farmaci che
vengono metabolizzati da questo enzima. Le conseguenze sono state ancora più gravi
con quei composti caratterizzati da un ristretto indice terapeutico, quali ciclosporina e
tacrolimus.
I due esempi riportati, sicuramente rappresentativi di un problema più vasto,
testimoniano e rafforzano l‘importanza e la necessità non solo di effettuare specifici
studi di interazioni farmacocinetiche prima di immettere un nuovo farmaco nel già
"affollato" mercato farmaceutico, ma di rivedere, alla luce di questo nuovo segnale di
allerta, i farmaci già in uso.
2. Citocromo P450
Per cercare di ridurre il rischio di comparsa di effetti indesiderati la cui gravità può
arrivare fino al verificarsi di danni irreversibili (es. l‘embriotossicità da talidomide,
che causò una vera e propria epidemia di nati deformi negli Anni Sessanta, o la
comparsa di discinesia tardiva da antipsicotici) o addirittura all‘esito letale, con costi
sociali ed umani enormi, la ricerca scientifica si è impegnata negli ultimi anni
nell‘individuazione di quei fattori che possono rappresentare un rischio o che
determinano una predisposizione allo sviluppo di tali effetti, onde individuare e
quindi proteggere i soggetti più a rischio.
130