I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 127

Farmaco

Latenza

Tipo di danno

Compromissione
Immunologica

Lesione
prevedibile
1. Paraceta
molo
(Tachipirina)
breve

Steatosi epatica

assente

Lesione
Lesione
idiosincrasica Colestatica
1. Alotano
1. Clorpromazi
2. Isoniazi
na
de
2. Contraccettiv
i orali
variabile
Variabile

Epatite
massiva
fulminante
1. Presente
2. Assente
(*)

Colestasi con (1) o
senza (2)
infiammazioni
periportali
1. Presente
2. Assente

(*): raramente accade e non è una reazione dose dipendente: è per questo che si è
pensato ad una reazione di tipo idiosincratico individuale. La patogenesi può essere
ricercata nel metabolismo dell‘Isoniazide che produce normalmente metaboliti
tossici; se l‘individuo ha una predisposizione genetica a metabolizzare in modo
abnorme il farmaco, si avrà un‘alta concentrazione di metaboliti tossici che daranno il
danno epatico (Epatite massiva fulminante).
Esempio di lesione prevedibile:
Paracetamolo (Tachipirina): da una reazione lesiva dose dipendente, questo vuol
dire che non serve una predisposizione genetica per avere lesioni da overdose di
paracetamolo. Per questo motivo in Inghilterra non è infrequente trovare pazienti che
usano alte dosi di paracetamolo a scopo suicidiario; tuttavia utilizzato a tale scopo è
alquanto inefficace perché vi è un lungo intervallo tra l‘assunzione del farmaco e la
morte dell‘individuo.
Meccanismo molecolare della produzione di specie reattive del paracetamolo:
a livello del Cit. P450 si genera un atomo di Ossigeno legato ad un atomo di Ferro;
questo composto sottrae un atomo di H al paracetamolo si viene così a formare un
gruppo idrossilico (OH) sul Cit. P450 più una specie radicalica del paracetamolo;
questa riacquista il radicale OH dal Cit. P450 acquisendo così una funzione
idrossilica (reazione di funzionalizzazione). Questo composto idrossilato viene quindi
deidrogenato a N-acetil-benzoquinoninina; quest‘ultima tende a ridursi per formare
nuovamente paracetamolo: si viene quindi ad instaurare un ciclo futile di
ossido/riduzione a spese dei composti sulfidrilici cellulari (soprattutto il Glutatione =
GSH). (vd lucido con ciclo ossido-riduttivo)
A dosi normali di farmaco, il GSH non viene consumato completamente , mentre una
dose eccessiva è in grado di ridurre le riserve cellulari di GSH in modo significativo
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