Im 16. Jh. beteiligt sich Sibiu im Kampf um die Krone Ungarns und um das Fürstentum von Siebenbürgen, zufolge der militärischen Katastrophe von Mohács im Jahre 1526. Belagert und von allen Verbündeten verlassen, erkennt Hermannstadt 1541 Janos Zápolya als Fürst von Siebenbürgen an. Parallel zu dieser politischen und militärischen Hektik, wird Sibiu zum Ort, wo sich Konrad Haas, Erfinder der Rakete (1566), niedersetzt. In dem gleichen Zeitraum eröffnet Lukas Trapoldner die erste Druckerei im heutigen Rumänien, wo man das erste Buch, das erste Schulbuch, das erste wissenschaftliche Buch und das erste Buch in der rumänischen Sprache überhaupt, druckte. Es ist die Zeitspanne wo Sibiu zur reichsten Stadt Siebenbürgens und eine der größten Städte in diesem Teil Europas wird.
Das nächste Jahrhundert wird durch die häufigen osmanischen Belagerungen betroffen, die aber in ihrem Versuch, die Stadt zu erobern, scheiterten. Hermannstadt ist eine Festung, die vom Papst Eugen IV. als "Bollwerk des Christentums" betrachtet wurde. Es ist das Jahrhundert, in dem die ersten Verordnungen einer Stadt im rumänischen Raum von Thomas Altemberger, dem Bürgermeister von Sibiu, geschrieben wurden.