Identificação de duas novas mutações no gene TBX5 descobertas em dois pacientes com HOS
O paciente A é um homem de 39 anos cujas manifestações clínicas são caracterizadas por malformações esqueléticas graves dos membros superiores que consistem na ausência total do membro superior esquerdo e no encurtamento do braço direito com a mão contendo apenas três dedos ( Fig . 1 ). Contudo , nenhuma patologia cardíaca foi observada , até ao momento . O paciente B tem 81 anos e apresenta um fenótipo esquelético ligeiro , mas problemas cardíacos graves . Este possui o polegar direito trifalângico , e o polegar e indicador esquerdos unidos ( Fig . 1 ). Aos 15 anos foi-lhe identificado um ASD que foi reparado por cirurgia aos 62 anos . Outros problemas cardíacos incluem fibrilhação auricular , bradicardia e bloqueio atrioventricular e , neste contexto , foi implantado um pacemaker .
Figura 1 . Imagens clínicas dos pacientes envolvidos no estudo . Adaptado de Chin J et al . ( 2014 ).
Quadro de leitura sequência de DNA constituída por tripletos compreendida entre o codão de iniciação e o codão de terminação .
A análise genética dos pacientes levou à identificação de duas novas mutações no gene TBX5 que resultam na alteração do quadro de leitura e consequentemente à introdução de um codão de terminação prematuro . No paciente A , foi detetada a mutação c . 246 _ 249delGATG ( deleção dos nucleótidos GATG entre as posições 246 e 249 da região codificante do gene ) localizada no exão 5 do gene TBX5 . Prevê-se que esta mutação resulte na tradução de uma proteína mutante extremamente curta , que não possui o domínio de transativação , o NES , o NLS localizado na região C-terminal e grande parte do domínio de ligação ao DNA . Adicionalmente , também perde os últimos três aminoácidos do NLS localizado na região N-terminal ( Fig . 2 ).
No paciente B , identificámos a mutação c . 905delA ( deleção do nucleótido A na posição 905 da região codificante do gene ), localizada no exão 9 do gene TBX5 , que se prevê que resulte na produção de uma proteína mutante mais curta sem o domínio de transativação e o NLS localizado na região C-terminal ( Fig . 2 ).
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