174
BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI
Tablo 2. Hipogonadotropik hipogonadizmle giden genetik bozukluklar ve eşlik eden klinik bulgular
Gen
Lokus
Kalıtım
Eşlik Eden Bulgular
KAL
Xp22
X’e bağlı
Anosmi, renal agenezi, sinkinezi, yarık damak/dudak, okülomotor/
görsel-uzaysal bozukluk, barsak malrotasyonu
FGFR1
8p11.2-11.1
OD
Yarık damak; diş agenezisi; sinkinezi
Leptin/R
7q31/1p31
OR
Obezite
PC1
5q15-21
OR
Obezite; hipokortizolemi
Yarık damak; korpus kallosum agenezisi; 4-5. metakarplarda füzyon
GPR54
19p13.3
OR
GNRHR
4q21
OR
HESX1
3p21
OR
LHX3
(Lim-homeodomain
factor)
9q34
OR
ACTH dışındaki diğer hormonların eksikliği; servikal omurga
rijiditesine bağlı baş-boyun hareketlerinde rotasyon anomalisi;
mikropenis ve kriptorşidizm, gecikmiş puberte
PROP1 (Prophet of
Pit1)
5q35
OR
Panhipopitüitarizm (büyüme hormonu ve TSH eksikliği sıklıkla eşlik
eder)
FSH b
11p13
OR
LH ↑ (+)
OD
Septooptik displazi, kombine hipofizer hormon yetmezlikleri (de
Morsier sendromu)
İzole BH eksikliği
LH b
19q13
OR
LH ↑(biyoinaktif ); FSH ↑
SF1
9p33
OD/OR
Primer adrenal yetmezlik, XY, uterus (+)
DAX1
Xp21
X’e bağlı
Primer adrenal yetmezlik; bozulmuş spermatogenez
infertilite ile giden bir klinik tablodur. Tümör, travma,
radyoterapi gibi edinsel nedenlere bağlı gelişebileceği
gibi hipotalamo-hipofizer eksenin gelişiminde rol oynayan genetik bozukluklara bağlı olarak da görülür.
İster edinsel isterse doğumsal nedenlerle gelişsin, her
durumda da hipotalamo-hipofizer eksenden gonadal
uyarı yapılamamaktadır. Tablo 1’de hipogonadotropik
hipogonadizm nedenleri verilmiştir (1-3).
Tek gen mutasyonlarına bağlı bu bozukluklarda,
HH yanı sıra diğer hipofizer hormon yetmezlikleri ile
birlikte panhipopitüitarizm tablosu da ortaya çıkabilir. GnRH salınımında ve etkisinde bozukluk; anormal
gonadotropin salınımı gibi bozuklukların yanı sıra ek
başka bulgular da (adrenal yetmezlik, yarık damak vb.)
görülebilir. Tablo 2’de literatürde tanımlanmış olan
genetik bozukluklar ve eşlik eden klinik bulgular verilmiştir.
İntrauterin dönemde GnRH salgılatan nöronların,
olfaktor sinirlerle birlikte hipotalamusa göçü KAL gen
ve anosmin-1 tarafından yapılmaktadır. Ayrıca anosmin-1 Purkinje hücrelerinin oluşumunda da eksprese olmaktadır. Bu genlerin mutasyonlarında Kallman
sendromu gelişir. Hiposmi/anosmi ile birlikte hipogonadotropik hipogonadizm görülür. En sık görülen nedenlerdendir (8). Son yıllarda KAL1 geninin yanı sıra
FGF8, FGFR1, PROK2 ve PROKR2 genleri de sorumlu
tutulmaktadır (8-11). Topaloğlu ve ark. (12) tarafından
FGF8 ve CHD7’nin de sorumlu olduğu bildirilmiştir. Puberte gecikmesi, sinkinezi, renal agenezi, görsel
anormallikler ve orta hat defektleri de bildirilmiştir. Bu
olguların puberte indüklemesine yanıt verdikleri gözlemlenmiştir (12-16).
Ön hipofizin gelişiminde rol oynayan HESX1,
LHX3, PROP1 gen mutasyonları da hipogonadotropik
hipogonadizme yol açmaktadır (17).
SF1 geni erkek cinsiyet farklılaşmasında, Mülleryen
kanalın regresyonunda; steroidogeneziste, testislerin
inişinde ve gonadotropinlerin fonksiyonlarında rol oynamaktadır. SF1 gen mutasyonlarında adrenal yetmezlikle birlikte hipogonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir (18,19).
DAX1 hipotalamus ve hipofizer gonadotroplarda
eksprese olmaktadır. DAX1 gen mutasyonlarında X’e
bağlı konjenital adrenal hipoplazi ve hipogonadotropik
hipogonadizm bildirilmiştir (20,21).
Hızlı kilo kayıpları ve obezitede etkilenen leptin
düzeyleri hipotalamo-hipofizer ekseni bozmaktadır.
Erişkin erkek obez olgularda infertilite bildirilmiştir
(22,23).
Kronik sistemik hastalıklar, radyoterapi, doğum
travmaları, infiltratif hastalıklara sekonder olarak da
gelişebilir. Sheehan sendromu postpartum dönemde